Лирта - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой серовато-розового цвета, с риской на одной стороне. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Клопидогрел является пролекарством, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Клопидогрел должен метаболизироваться под действием ферментов CYP450 с образованием активного метаболита, ингибирующего агрегацию тромбоцитов. Активный метаболит клопидогрел селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с его рецептором P2Y₁₂ на тромбоците и последующую АДФ-зависимую активацию гликопротеинового комплекса GPIIb/IIIa, что приводит к ингибированию агрегации тромбоцитов. Благодаря необратимому связыванию, тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7-10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную иными агонистами (помимо АДФ), путем блокирования амплификации активности тромбоцитов при высвобождении АДФ.

Поскольку активный метаболит образуется под действием ферментов CYP450, некоторые из которых являются полиморфными или подвергаются ингибированию со стороны иных препаратов, адекватное ингибирование тромбоцитов будет происходить не у всех пациентов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцируемой агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3-7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40-60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню, в среднем, в течение 5 дней.

Клопидогрел способен предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности, при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

Всасывание

При однократном и повторном приеме внутрь в дозе 75 мг/сутки клопидогрел быстро всасывается.

Средние значения максимальной концентраций (С_mах) неизменного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2-2,5 нг/мл после однократного приема внутрь в дозе 75 мг) достигались примерно через 45 минут после приема препарата. Исходя из данных по выведению метаболита клопидогрела с мочой, абсорбция клопидогрела составляет не менее 50%.

Распределение

Invitroклопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно) и данная связь является ненасыщаемой в широком диапазоне концентраций.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. В условиях invitroи invivoклопидогрел метаболизируется согласно двум главным метаболическим путям: первый - при посредничестве эстераз, ведущий к гидролизу до его неактивных производных карбоновой кислоты (85% циркулирующих метаболитов) и второй путь - при посредничестве цитохромов Р450. Вначале клопидогрел метаболизируется до промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрел. Последующий метаболизм промежуточного метаболита 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита - тиольного производного клопидогрела. Invitroэтот метаболический путь опосредован с помощью CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях invitro, быстро и необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов.

С_mах активного метаболита клопидогрела после приема его нагрузочной дозы 300 мг в 2 раза превышает С_mах после 4-х дней приема поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг. При этом при приеме 300 мг клопидогрела С_mах достигается в течение приблизительно 30-60 минут.

Выведение

В течение 120 ч после приема внутрь человеком ¹⁴С-меченного клопидогрела около 50% выводится через почки и приблизительно 46% выводится через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг период полувыведения (Т_1/2) клопидогрела составляет примерно 6 часов. После однократного приема и приема повторных доз клопидогрела (Т_1/2) его основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 часов.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит - 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела, при исследовании агрегации тромбоцитов exvivo, варьируют в зависимости от генотипа изофермента CYP2C19. Аллель гена CYP2C19*1 отвечает за нормально функционирующий метаболизм, тогда как аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 ответственны за сниженный метаболизм. Аллели генов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85 %) и монголоидной расы (99%). Другие аллели, с которыми связано отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациенты с низкой активностью изофермента CYP2C19, должны обладать двумя указанными выше аллелями гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости фенотипов лиц с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют у лиц европеоидной расы 2%, у лиц негроидной расы 4% и у китайцев 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента CYP2C19 существуют соответствующие тесты.

По данным перекрестного исследования (40 добровольцев) и по данным мета анализа шести исследований (335 добровольцев), в которые входили лица с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента CYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента CYP2C19 выявлено не было. У добровольцев с низкой активностью изофермента CYP2C19, экспозиция активного метаболита снижалась по сравнению с добровольцами с высокой активностью изофермента CYP2C19.

Когда добровольцы с низкой активностью изофермента CYP2C19 получали схему лечения 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600 мг/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме схемы лечения 300 мг/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах пациентов с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, получавших схему лечения 300 мг/75 мг.

Однако в исследованиях с учетом клинических исходов режим дозирования клопидогрела для пациентов этой группы (пациентов с низкой активностью изофермента CYP2C19) пока не установлен.

Проведенные до настоящего времени клинические исследования не имели достаточного объема выборки для выявления различий в клиническом исходе у пациентов с низкой активностью изофермента СУР2С19.

Профилактика атеротромботических осложнений:

-у взрослых пациентов с инфарктом миокарда (с первых дней до 35 дня после инфаркта миокарда), ишемическим инсультом (в сроки от 7 дней до 6 месяцев) или с диагностированной окклюзионной болезнью периферических артерий.

-у взрослых пациентов с острым коронарным синдромом:

-без подъема сегмента ST(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без формирования зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве, в сочетании с ацетилсалициловой кислотой (АСК);

-с подъемом сегмента ST(острый инфаркт миокарда), в комбинации с АСК при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболитической терапии.

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательной аритмии) у взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий (мерцательной аритмией), которые имеют как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения (в комбинации с АСК).

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

-Гиперчувствительность к активному веществу и/или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

-тяжелая печеночная недостаточность;

-острое патологическое кровотечение, например, кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

-редкая наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции;

-беременность и период кормления грудью;

-детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

- Умеренная печеночная недостаточность;

- хроническая почечная недостаточность (ограниченный клинический опыт применения);

- при травмах, хирургических вмешательствах;

- заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений (особенно желудочно-кишечных или внутриглазных);

- при одновременном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов, в том числе, селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2);

- при одновременном назначении варфарина, гепарина и ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа;

- при наследственном снижении функции изофермента CYP2C19 так как у них при применении клопидогрела в рекомендуемых дозах образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражено его антиагрегантное действие, в связи с чем при приеме обычно рекомендуемых доз клопидогрела при остром коронарном синдроме или чрескожном коронарном вмешательстве возможна более высокая частота сердечно-сосудистых осложнений, чем у пациентов с нормальной активностью изофермента СУР2С19.

Беременность

В качестве меры предосторожности не рекомендуется прием клопидогрела во время беременности из-за отсутствия клинических данных о применении клопидогрела беременными женщинами.

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное неблагоприятное воздействие на беременность, эмбриональное/внутриутробное развитие, течение родов или постнатальное развитие.

Кормление грудью

Неизвестно выделяется ли клопидогрел с грудным молоком у человека. Исследования на животных показали, что клопидогрел выделяется с грудным молоком. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять клопидогрел в период кормления грудью. При необходимости терапии клопидогрелом рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.