Зокор форте - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета, с гравировкой "MSD 749" на одной стороне.

Препарат Зокор" Форте (симвастатин) представляет собой гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим пу­тем из продукта ферментации Aspergillus lerreus.

Фармакодипампка

После приема внутрь симвастатин. являю­щийся неактивным лактоном, подвергается гидролизу в печени с образованием соот­ветствующей формы (З-гидроксикислоты симвастатина. являющейся основным мета­болитом и обладающей высокой ингибиру­ющей активностью в отношении ГМГ-КоА (З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим А) редуктазы, фермента, катализирующего начальную и наиболее значимую стадию биосинтеза холестерина. Клинические ис­следования показали эффективность препа­рата Зокор Форте в отношении снижения концентрации общего холестерина (ОХС) в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛИНИ), триглицеридов (ТГ) и холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ХСЛПОНП), а также повышения концентрации холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) у пациентов с гетерозиготной семейной и несемейной гиперхолестеринемией или смешанной гиперлипидемией в тех случаях, когда повышенная концентрация холестерина является фактором риска и назначение одной диеты недостаточно. Заметный терапевтический эффект наблюдается в течение 2 недель приема препарата, максимальный терапевтический эффект - в течение 4-6 недель после начала лечения. Эффект сохраняется при продолжении терапии. При прекращении приема симвастатипа концентрация холестерина возвратается к исходному значению, наблюдавшемуся до начала лечения. Активный метаболит симвастатина является специфическим ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Несмотря на это, прием препарата Зокор Форте в терапевтических дозах не приводит к полному ингибированию ГМГ-КоА-редуктазы. что позволяет сохранить выработку биологически необходимого количества мевалоната. Поскольку ранним этапом биосинтеза холестерина является конверсия ГМГ-КоА в мевалонат, считается. что применение препарата Зокор Форте не должно вызывать накопления в организме потенциально токсичных стеролов. Кроме того, ГМГ-КоА быстро метаболизируется обратно до ацетил-КоА. который участвует во многих процессах биосинтеза в организме. Хотя холестерин является предшественником всех стероидных гормонов, не наблюдалось клинического влияния симвастатина на стероидогенез. Поскольку симвастатин не вызвал повышения литогениости желчи, маловероятно его влияние на увеличение частоты заболеваемости желчнокаменной болезнью.

Симвастатин снижает как повышенную, так и нормальную концентрацию ХСЛПНП. ЛПНП образуются из липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Катаболизм ЛПНП преимущественно осуществляется с помощью высокоаффинного ЛПНП-рецептора. Механизм снижения концентрации ХСЛПНП после приема симвастатина может быть обусловлен как снижением концентрации ХС ЛПОНП. так и активацией ЛПНП рецепторов, что приводит к уменьшению образования и усилению катаболизма ХСЛПНП. При терапии симвастатипом также существенно снижается концептрация аполипопротеипа 13 (апо 13). Поскольку каждая частица ЛППП содержит одну молекулу апо 13. а в других липопротеинах обнаружены малые количества апо 13. можно предположить, что симвастатин не только вызывает потерю холестерина в частицах ЛПНП, по и снижает концентрацию циркулирующих частиц ЛПНП.

Кроме того, симвастатин повышает концентрацию ХС ЛПВП и снижает концентрацию ТГ в плазме крови. В результате этих изменений отношения ОХС/ХС ЛПВП и ХС ЛПНП/ХС ЛПВП снижаются.

В скандинавском исследовании влияния симвастатипа на выживаемость (4S) воздействие терапии симвастатином на общую смертность (медиана времени участия пациептов 5.4 года) оценивалось на 4444 пациентах с ишемической болезнью сердца (ИБС) и исходной концентрацией ОХС 212-309 мг/дл (5,5-8.0 ммоль/л). В данном многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании симвастатин снижал риск общей смертности на 30%. смертности от ИБС на 42%. частоту нефатальных подтверждепных инфарктов миокарда на 37%. Симвастатин также снижал риск необходимости проведения хирургических вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (аортокоронарное шунтирование или чрескожная транслюминальная коропарная ангиопластика) на 37%. У пациентов с сахарным диабетом риск возникновения основных коронарных осложнений был снижен па 55%. Более того, симвастатин значительно (на 28%) снижал риск возникновения фатальных и нефатальных нарушений мозгового кровообращения (инсультов и преходящих нарушений мозгового кровобращения).

В 5-летнем многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании защиты сердца (HPS) эффективность терапии симвастатином была продемонстрирована у 20536 пациентов с гиперлипидемией или без нее. находящихся в группе высокого риска развития ИБС в связи с сопутствующим сахарным диабетом, инсультом в анамнезе и другими сосудистыми заболеваниями. Перед началом терапии у 33% пациентов концентрация ЛПНП была менее 116 мг/дл, у 25% пациентов концентрация ЛПНП была от N6 мг/дл до 135 мг/дл и у 42% пациентов концентрация ЛПНП была более 135 мг/дл. В данном исследовании симвастатин в дозе 40 мг в сутки в сравнении с плацебо снижал общую смертность на 13%, риск смерти, связанной с ИБС,- на 18%, риск возникновения основных коронарных осложнений (включая нефатальпый инфаркт миокарда или смерть, связанную с ИБС)- на 27%, необходимость хирургических вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (включая аортокоронарное шунтировапие и чрескожную траислюминальную ангиопластику), а также периферического кровотока и других видов пекоронарной реваскуляризации- на 30% и 16% соответственно, риск развития инсульта- на 25%. Частота госпитализации по поводу сердечной недостаточности (СП) снижалась на 17%. Риск развития основных коронарных и сосудистых осложнений снижался на 25% у пациентов с или без ИБС, включая пациентов с сахарным диабетом, заболеваниями периферических сосудов или цереброваскулярной патологией. У пациентов с сахарным диабетом симвастатин на 21% снижал риск развития серьезных сосудистых осложнений, в том числе необходимость проведения хирургических вмешательств ио восстановлению периферического кровотока, ампутации нижних конечностей. а также возникновение трофических язв.

В другом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании с участием

404 пациентов с использованием количествеипой оценки коронарного кровотока симвастатин (по данным коронарной ангиографин) замедлял прогрессирование коропарного атеросклероза и появление как новых участков атеросклероза, так и новых тотальных окклюзий, тогда как у пациентов, получавших стандартную терапию, наблюдалось неуклонное прогрессирование атеросклеротических повреждений коронарных артерий.

Анализ подгрупп из двух исследований, в которые было включено 147 пациентов с гинертриглицеридемией (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона), показал, что симвастатин в дозе от 20 до 80 мг в сутки снижал концентрацию ТГ на 21-39% (в группе плацебо на 11-13%).

ХС ЛПНП- на 23-35% (в группе плацебо на 1-3%). холестерин не липопротеинов высокой плотности (ХС не-ЛПВП, рассчи­тывается как разность между концентраци­ей ОХС и концентрацией ХС ЛПВП)- на 26-43% (в группе плацебо на 1-3%) и по­вышает ХС ЛПВП на 9-14% (в группе пла­цебо на 3%).

У 7 пациентов с дисбеталипопротеинемией (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона) симвастатин в дозе 80 мг в сутки снижал концентрацию ХСЛПНП. Включая липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) на 51% (в группе плаце­бо на 8%). а концентрацию ХСЛПОНП и ЛППП - на 60% (в группе плацебо на 4%)

Всасывание

Всасыванию подвергается около 85% припятой внутрь дозы симвастатина. Прием пищи (в рамках стандартной гипохолестериновой диеты) сразу после приема симвастатина не влияет на фармакокинетический профиль препарата.

Распределение

После приема внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях. Концентрация активного метаболита симвастатина 1.-654,969 в системном кровотоке составляет менее 5% от принятой внутрь дозы; 95% от этого количества находится в связанном с белками состоянии. Результатом активного метаболизма симвастатина в печени (более 60% у мужчин) является его низкая концентрация в общем кровотоке. Возможность проникновения симвастатипа через гематоэнцефалический барьер и гематоплацентарный барьер не изучена.

Выведение

При "первичном прохождении" через печень симвастатин метаболизируется с последующим выведением симвастатипа и его метаболитов с желчыо.

В исследовании при приеме 100 мг препарата (5 капсул по 20 мг) 14С меченный симвастатин накапливался в крови, моче и каловых массах. Около 60% принятой дозы меченого симвастатипа определялось в каловых массах и около 13% - в моче. Меченый симвастатин в каловых массах был представлен как продуктами метаболизма симвастатипа. выделившихся с желчыо, так и неабсорбировавшимся меченым симвастатином. Менее 0.5% принятой дозы меченого симвастатипа было обнаружено в моче в виде активных метаболитов симвастатипа.

В плазме крови 14% AUC было обусловлено активными ингибиторами и 28%- всеми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Последнее указывает на то, что в основном продукты метаболизма симвастатина являются неактивными или слабыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. В исследовании но изучению пропорциинальности доз симвастатина 5, 10, 20. 60. 90 и 120 мг не наблюдалось существенного отклонения от линейности AUC в общем кровотоке с увеличением дозы. Фармакокинетические показатели при однократном и многократном приеме внутрь симвастатина показали, что симвастатии не накапливается в тканях при многократном приеме внутрь.

В исследовании у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатина (КК) менее 30 мл/мин) общая конценграция ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови после приема внутрь однократной дозы соответствующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы (статина) была приблизительно в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

В исследовании с участием здоровых добровольцев применение симвастатина в максимальной дозе 80 мг не влияло на метаболизм мидазолама и эритромицина, являющихся субстратами изофермента CYP3A4.

Это означает, что симвастатии не является ингибитором изофермента CYP3A4 и позволяет предположить, что прием внутрь симвастатина не оказывает влияния на кон­центрацию в плазме крови лекарственных средств, метаболизирующихся под действи­ем изофермента CYP3A4.

Известно, что циклоспорин увеличивает AUC ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, хо­тя механизм лекарственного взаимодей­ствия не изучен полностью. Увеличение AIJC симвастатина предположительно свя­зано, в частности, с ингибированием изо- фермента CYP3A4 и/или транспортного белка ОАТР1В1 (см. ПРОТИВОПОКАЗА­НИЯ).

В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с дилтиаземом наблюдалось увеличение AUC Р-гидроксикислоты симвастатина в 2,7 раза, предположительно за счет ингибирования изофермента CYP3A4 (см. ОСОБЫЕ УКА­ЗА! 1ИЯ. Миопатия/Рабдомиолиз).

В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении с амлодипином наблюдалось увеличение AUC Р-гидроксикислоты симвастатина в 1,6 раза (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопа­тия/Рабдомиолиз).

В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении однократной дозы 2 г никотиновой кислоты замедленно­го высвобождения и симвастатина 20 мг наблюдалось незначительное увеличение AUC симвастатина и Р-гидроксикислоты симвастатина и Стах Р-гидроксикислоты симвастатина в плазме крови (см. ОСОБЫЕ УКАЗАН И Я. Миопатия/Рибдомиолиз).

Конкретные пути метаболизма фузидовой кислоты в печени неизвестны, однако можно предположить о наличии взаимодейсгвия между фузидовой кислотой и статинами, которые метаболизпруются изоферментом CYP3A4 (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).

Риск развития миопатии увеличивается при повышении концентрации ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в плазме крови. Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 могут повышать концентрацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и приводить к увеличению риска развития миопатии (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРCTBEННЫМИ СРЕДСТВАМИ; ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).

Пациенты с ишемической болезнью сердца или с высоким риском ИБС

У пациентов с высоким риском развития ИБС (при наличии гиперлипидемии или без нее), например, у пациентов с сахарным диабетом, у пациентов с инсультом или другими цереброваскулярными заболеваниями в анамнезе, у пациентов с заболеваниями периферических сосудов или у пациентов с ИБС или предрасположенностью к ИБС препарат Зокор“ Форте показан для:

• Снижения риска общей смертности за счет снижения смертности в результате ИБС.

• Уменьшения риска серьезных сосудистых и коронарных осложнений:

• нефатальный инфаркт миокарда,

• коронарная смерть,

• инсульт,

• процедуры реваскуляризации.

• Уменьшения риска необходимости проведения хирургических вмешательств по восстановлению коронарного кровотока (таких как аортокоронарное шунтирование и чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика).

• Уменьшения риска необходимости проведения хирургических вмешательств по восстановлению периферического кровотока и других видов некоронарной реваскуляризации.

• Снижения риска госпитализации в связи с приступами стенокардии.

Г иперлипидемия

• как дополнение к диете, когда применение только диеты и других немедикаментозных методов лечения у пациентов с первичной гиперхолестеринемией, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия Па типа по классификации Фредриксона), или смешанной гиперхолестеринемией (гиперлипидемия ПЬ типа по классификации Фредриксона) недостаточно для:

• снижения повышенной концентрации ОХС, ХСЛПНП, ТГ,

аполипопротеина В (апо В);

• повышения концентрации ХС ЛПВП;

• снижения соотношения ХС ЛПНП/ХС ЛПВП и ОХС/ХС ЛПВП.

• гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона).

• дополнение к диете и другим способам лечения пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения повышенной концентрации ОХС, ХСЛПНП и апо В.

• первичная дисбеталипопротеинемия (гиперлипидемия III типа по классификации Фредриксона).

Применение у детей и подростков с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией

Применение препарата Зокор" Форте одновременно с диетой показано для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, ТГ, апо В у юношей 10-17 лет и у девушек 10-17 лет не менее чем через 1 год после менархе (первое менструальное кровотечение) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.

• Повышенная чувствительность к любому компоненту препарата.

• Заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение активности "печеночных" трансаминаз в плазме крови неясной этиологии.

• Беременность или период грудного вскармливания.

• Возраст до 18 лет (за исключением детей и подростков 10-17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией) (см. ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ).

• Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

• Сопутствующее лечение сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 (итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы, боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и препаратами, содержащими кобицистат) (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ; ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).

• Сопутствующее лечение гемфиброзилом, циклоспорином или даназолом (см. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ; ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ, Миопатия/Рабдомиолиз).

Пациенты, перенесшие рабдомиолиз во время терапии препаратом Зокор" Форте, с осложненным анамнезом (нарушение функции почек, как правило, вследствие сахарного диабета) требуют более тщательного наблюдения, и терапия симвастатином должна быть временно прекращена у таких пациентов за несколько дней до выполнения больших хирургических вмешательств, а также в послеоперационном периоде; у пациентов с устойчивой повышенной активностью сывороточных трансаминаз (превышающей в 3 раза верхнюю границу нормы) препарат следует отменить; при тяжелой почечной недостаточности (КК < 30 мл/мин) следует тщательно взвесить целесообразность назначения симвастатина в дозах > 10 мг в сутки и, в случае необходимости, следует назначать их с осторожностью; при злоупотреблении алкоголем до начала лечения.

Препарат Зокор" Форте противопоказан беременным. Так как безопасность для беременных не доказана и нет данных, что лечение препаратом во время беременности приносит очевидную пользу, прием препарата следует немедленно прекратить при наступлении беременности. Зокор' Форте следует назначать женщинам детородного возраста только в тех случаях, когда вероятность беременности очень мала. Применение препарата Зокор“ Форте во время беременности может снизить концентрацию мевалоната (предшественник в биосинтезе холестерина) у плода. Атеросклероз является хроническим заболеванием и обычно прекращение приема гиполипидемических препаратов во время беременности оказывает незначительное влияние на долгосрочные риски, связанные с первичной гиперхолестеринемией. В связи с этим препарат Зокор⁸ Форте не должен применяться у женщин, которые беременны, пытаются забеременеть или подозревают, что они беременны. Лечение препаратом Зокор" Форте должно быть приостановлено на весь срок беременности или пока беременность не диагностирована, а сама женщина предупреждена о возможной опасности для плода (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ).

Данные о выделении симвастатина и его метаболитов с грудным молоком отсутствуют. При необходимости назначения препарата Зокор" Форте женщине в период лактации следует учитывать, что многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, и имеется угроза развития серьезных неблагоприятных реакций. Вследствие этого при кормлении грудью прием препарата следует прекратить.