Эрексезил - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Силденафил - мощный селективный ингибитор циклогуанозинмонофосфат (цГМФ) - специфической фосфодиэстеразы 5-го типа (ФДЭ5).

Физиологический механизм эрекции связан с высвобождением оксида азота (N0) в кавер­нозном теле во время сексуальной стимуляции. Это, в свою очередь, приводит к увеличе­нию уровня цГМФ, последующему расслаблению гладкомышечной ткани кавернозного тела и увеличению притока крови.

Силденафил не оказывает прямого расслабляющего действия на изолированное каверноз­ное тело человека, но усиливает эффект N0 посредством ингибирования ФДЭ5, которая ответственна за распад цГМФ.

Силденафил селективен в отношении ФДЭ5 in vitro, его активность в отношении ФДЭ5 превосходит активность в отношении других известных изоферментов фосфодиэстеразы: ФДЭ6 - в 10 раз; ФДЭ1 - более чем в 80 раз; ФДЭ2, ФДЭ4, ФДЭ7-ФДЭ11 - более чем в 700 раз. Силденафил в 4000 раз более селективен в отношении ФДЭ5 по сравнению с ФДЭЗ, что исключительно важно, поскольку ФДЭЗ является одним из ключевых фермен­тов регуляции сократимости миокарда.

Обязательным условием эффективности силденафила является сексуальная стимуляция. Клинические данные

Применение силденафила в дозах до 100 мг не приводило к клинически значимым изме­нениям ЭКГ у здоровых добровольцев. Максимальное снижение систолического артери­ального давления (САД) в положении лежа после приема силденафила в дозе 100 мг со­ставило 8,3 мм рт. ст., а диастолического артериального давления (ДАД) - 5,3 мм рт. ст. Более выраженное, но также преходящее влияние на артериальное давление (АД) отмеча­лось у пациентов, принимавших нитраты (см. разделы "Противопоказания" и "Взаимо­действие").

В исследовании гемодинамического эффекта силденафила в однократной дозе 100 мг у 14 пациентов с тяжелой ишемической болезнью сердца (ИБС) (более чем у 70% пациентов был стеноз, по крайней мере одной коронарной артерии), САД и ДАД в состоянии покоя уменьшалось на 7 и 6% соответственно, а легочное систолическое давление снижалось на 9%. Силденафил не влиял на сердечный выброс и не нарушал кровоток в стенозирован- ных коронарных артериях, а также приводил к увеличению (примерно на 13%) аденозин- индуцированного коронарного потока как в стенозированных, так и в интактных коронар­ных артериях.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 144 пациента с эректильной дисфункцией и стабильной стенокардией, принимающих антиангинальные препараты (кроме нитратов) выполняли физические упражнения до того момента, когда выражен­ность симптомов стенокардии уменьшилась. Продолжительность выполнения упражне­ний была достоверно больше (19,9 с; 0,9-38,9 с) у пациентов, принимавших силденафил в однократной дозе 100 мг, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании изучали эффект переменой дозы силденафила (до 100 мг) у мужчин (n = 568) с эректильной дисфункцией и артериальной гипертензией, принимающих более двух антигипертензивных препаратов. Силденафил улучшил эрекцию у 71% мужчин по сравнению с 18% в группе плацебо. Частота неблагоприятных эффектов была сравнима с таковой в других группах пациентов, так же как и у лиц, принимающих более трех антигипертензивных препаратов. Исследования зрительных нарушений

У некоторых пациентов через 1 час после приема силденафила в дозе 100 мг с помощью теста Фарнсворта-Мунселя 100 выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать оттенки цвета (синего/зеленого). Через 2 часа после приема препарата эти изме­нения отсутствовали. Считается, что нарушение цветового зрения вызывается ингибиро­ванием ФДЭ6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке глаза. Силденафил не оказывал влияния на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, внутриглазное давление или диаметр зрачка.

В плацебо-контролируемом перекрестном исследовании пациентов с доказанной ранне­возрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил в однократной дозе 100 мг пере­носился хорошо. Не было выявлено никаких клинически значимых изменений зрения, оцениваемых по специальным визуальным тестам (острота зрения, решетка Амслер, цве­товое восприятие, моделирование прохождения цвета, периметр Хэмфри и фотостресс).Эффективность

Эффективность и безопасность силденафила оценивали в 21 рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, продолжительностью до 6 месяцев, у 3000 пациентов в возрасте от 19 до 87 лет с эректильной дисфункцией различной этиоло­гии (органической, психогенной или смешанной). Эффективность препарата оценивали глобально с использованием дневника эрекций, международного индекса эректильной функции (валидированный опросник о состоянии сексуальный функции) и опроса партне­ра.

Эффективность силденафила, определенная как способность достигать и поддерживать эрекцию, достаточную для удовлетворительного полового акта, была продемонстрирована во всех проведенных исследованиях и была подтверждена в долгосрочных исследованиях продолжительностью 1 год. В исследованиях с применением фиксированной дозы соот­ношение пациентов, сообщивших, что терапия улучшила их эрекцию, составляло 62% (доза силденафила - 25 мг), 74% (доза силденафила - 50 мг) и 82% (доза силденафила - 100 мг) по сравнению с 25% в группе плацебо. Анализ международного индекса эрек­тильной функции показал, что кроме улучшения эрекции, лечение силденафилом также повышало качество оргазма, позволяло достичь удовлетворения от полового акта и обще­го удовлетворения.

Согласно обобщенным данным, среди пациентов, сообщивших об улучшении эрекции при лечении силденафилом были 59% больных сахарным диабетом, 43% пациентов, перенес­ших радикальную простатэктомию, и 83% пациентов с повреждениями спинного мозга (по сравнению с 16%, 15% и 12% в группе плацебо, соответственно).

Фармакокинетика силденафила в рекомендуемом диапазоне доз носит линейный характер. После приема внутрь силденафил быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Абсолютная биодоступность составляет 25-63%, в среднем 40%. In vitro силдена­фил в концентрации около 1,7 нг/мл (3,5 нМ) подавляет активность ФДЭ5 человека на 50%. После однократного приема силденафила в дозе 100 мг средняя максимальная концентрация свободного силденафила в плазме крови (Сmах) мужчин составляет около 18 нг/мл (38 нМ). Сmах при приеме силденафила внутрь натощак достигается в среднем в течение 60 минут (от 30 до 120 мин). При приеме в сочетании с жирной пищей скорость абсорбции замедляется, Стах уменьшается в среднем на 29%, а время ее достижения (Тmах) увеличивается на 60 мин, однако степень абсорбции достоверно не изменяется (площадь под фармакокинетической кривой зависимости концентрации препарата в плаз­ме от времени (AUC) снижается на 11%).

Объем распределения (Vd) силденафила в равновесном состоянии составляет в среднем 105 л.

Связь с белками плазмы силденафила и его основного циркулирующего N-деметильного метаболита составляет около 96% и не зависит от общей концентрации препарата. Менее 0,0002% дозы силденафила (в среднем 188 нг) обнаружено в сперме через 90 минут после приема препарата.

Силденафил метаболизируется главным образом в печени с участием изоферментов CYP3A4 (основной путь) и CYP2C9 (второстепенный путь) цитохрома Р450. Основной циркулирующий активный метаболит образуется в результате N-деметилирования силде­нафила и подвергается дальнейшему метаболизму. По селективности действия в отноше­нии ФДЭ метаболит сопоставим с силденафилом, а активность метаболита в отношении ФДЭ5 in vitro составляет около 50% активности силденафила. Концентрация метаболита в плазме крови здоровых добровольцев составляет примерно 40% от концентрации силде­нафила. N-деметильный метаболит подвергается дальнейшему метаболизму, период его полувыведения (Т1/2) составляет около 4 часов.

Общий клиренс силденафила составляет 41 л/час, а конечный Т1/2 - 3-5 часов. После прие­ма внутрь также как и после внутривенного введения силденафил выводится в виде мета­болитов в основном кишечником (около 80% пероральной дозы) и в меньшей степени - почками (около 13% пероральной дозы).Фармакокинетика у особых групп пациентов Пожилые пациенты

У здоровых пожилых пациентов (старше 65 лет) клиренс силденафила снижен, а концен­трация свободного силденафила в плазме крови примерно на 40% выше, чем у молодых (18-45 лет). Возраст не оказывает клинически значимого влияния на частоту развития по­бочных эффектов.

При легкой (клиренс креатинина (КК) 50-80 мл/мин) и умеренной (КК 30-49 мл/мин) сте­пени почечной недостаточности фармакокинетика силденафила после однократного при­ема внутрь в дозе 50 мг не изменяется. При тяжелой почечной недостаточности (КК <30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к примерно двукратному увеличе­нию значения AUC (100%) и Сmах (88%), по сравнению с аналогичными показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы.

У пациентов с циррозом печени (стадии А и В по классификации Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению значения AUC (84%) и Сmах (47%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы. Фармакокинетика силденафила у больных с тяжелыми нарушени­ями функции печени (стадия С по классификации Чайлд-Пью) не изучалась.

Лечение нарушений эрекции, характеризующихся неспособностью к достижению или со­хранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта. Силденафил эффективен только при сексуальной стимуляции.

Повышенная чувствительность к силденафилу или любому другому компоненту препара­та.

Применение у пациентов, получающих постоянно или с перерывами донаторы оксида азо­та, органические нитраты или нитриты в любых формах, поскольку силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов (см. раздел "Взаимодействие").

Совместное применение с другими лекарственными средствами (ЛС) для лечения нару­шений эрекции. Безопасность и эффективность силденафила в подобных комбинациях не изучалась, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется (см. раздел "Особые указания").

Не рекомендуется одновременное применение силденафила с ритонавиром.

Препарат не предназначен для применения по зарегистрированному показанию у детей до 18 лет.

Препарат не предназначен для применения по зарегистрированному показанию у женщин.

Ограничениями к применению являются: анатомическая деформация полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони), заболевания, предрасполагающие к раз­витию приапизма (миеломная болезнь, серповидно-клеточная анемия, лейкоз, тромбоцитопения) (см. раздел "Особые указания"), повышенная склонность к кровотечениям, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, наследственный пигментный ретинит, сердечная недостаточность (СН), нестабильная стенокардия, пере­несенный за последние 6 месяцев инфаркт миокарда (ИМ), инсульт или угрожающие жиз­ни аритмии, артериальная гипертензия (АГ) (АД>170/110 мм рт.ст.) и гипотония (АД<90/50 мм рт.ст.) (см. раздел "Особые указания"), эпизоды развития у пациентов пе­редней неартериитной ишемической невропатии зрительного нерва (в анамнезе).

Препарат не показан для применения беременным и женщинам в период грудного вскармливания.

Обычно побочные эффекты силденафила слабо или умеренно выражены и носят прехо­дящий характер.

В исследованиях с применением фиксированной дозы показано, что частота некоторых нежелательных явлений повышается с увеличением дозы.

При температуре не выше 25° С.

Хранить в недоступном для детей месте.