Цефтриаксон - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Цефтриаксон - парентеральный цефалоспориновый антибиотик III поколе­ния. Бактерицидная активность цефтриаксона обусловлена подавлением син­теза клеточной стенки. In vitro цефтриаксон обладает широким спектром действия в отношении грамотрицательных и грамположительных микроор­ганизмов. Он высокоустойчив к большинству β-лактамаз (как пенициллиназ, так и цефалоспориназ), вырабатываемых грамположительными и грамотрицательными бактериями.

Цефтриаксон обычно активен в отношении следующих микроорганизмов.

Грамположительные аэробы

Staphylococcus aureus (метициллиночувствительный), коагулазо-отрицательные стафилококки, Streptococcus pyogenes β-гемолитический, группы A), Streptococcus agalactiae β-гемолитический, группы В), β-гемолитические стрептококки (группы ни А, ни В), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae.

Примечание. Метициллиноустойчивые Staphylococcus spp. резистентны к цефалоспоринам, в том числе к цефтриаксону. Как правило, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium и Listeria monocytogenes также устойчивы.

Грамотрицательные аэробы

Acinetobacter Iwofii, Acinetobacter anitratus (главным образом, A. baumannii), Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, алкалигеноподобные бактерии, Borrelia burgdorferi, Capnocytophaga spp., Citrobacter diversus (в том числе C. amalonaticus), Citrobacter freundif, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes* Enterobacter cloacae* Enterobacter spp. (прочие)*, Haemophi­lus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumonia** Moraxella catarrhalis (ранее назы­вавшаяся Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella spp. (про­чие), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penner*, Proteus vulgaris* Pseudomonas fluorescens* Pseudomonas spp. (про­чие), Providencia rettger * Providencia spp. (прочие), Salmonella typhi, Salmo­nella spp. (нетифоидные), Serratia marcescens* Serratia spp. (прочие)⁴, Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (прочие).

* Некоторые изоляты этих видов устойчивы к цефтриаксону, главным обра­зом, вследствие образования β-лактамаз, кодируемых хромосомами.

** Некоторые изоляты этих видов устойчивы вследствие образования целого ряда плазмидо-опосредованных β-лактамаз.

Примечание. Многие штаммы вышеуказанных микроорганизмов, полирезистентные к другим антибиотикам, таким как аминопенициллины и уреидопенициллины, цефалоспорины первого и второго поколения и аминогликозиды, чувствительны к цефтриаксону.

Treponema pallidum чувствительна к цефтриаксону in vitro и в экспериментах на животных. Клинические испытания показывают, что цефтриаксон облада­ет хорошей эффективностью в отношении первичного и вторичного сифили­са. За очень небольшими исключениями, клинические изоляты Р. aeruginosa устойчивы к цефтриаксону.

Анаэробы

Bacteroides spp. (желчечувствительные)*, Clostridium spp. (кромеС. difficile), Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium spp. (прочие), Gaffkya anaerobica (ранееназывавшаяся Peptococcus), Peptostreptococcus spp.

* Некоторыеизолятыэтихвидовустойчивыкцефтриаксонуиз-заобразова­нияβ-лактамаз.

Примечание. Многие штаммы (3-лактамазообразующих Bacteroides spp. (в частности, В. fragilis) устойчивы. Устойчив и Clostridium difficile. Чувствительность к цефтриаксону можно определять диско-диффузионным методом или методом серийных разведений на агаре или бульоне, используя стандартную методику, подобную той, которую рекомендует Институт кли­нических и лабораторных стандартов (ИКЛС). ИКЛС установил следующие критерии оценки результатов пробы для цефтриаксона:

Фармакокинетика цефтриаксона носит нелинейный характер. Все основные фармакокинетические параметры, основанные на общих концентрациях препарата, за исключением периода полувыведения, зависят от дозы и воз­растают менее чем пропорционально ее увеличению. Нелинейность харак­терна для фармакокинетических параметров, зависящих от общей концен­трации цефтриаксона в плазме крови (не только свободного цефтриаксона), и объясняется насыщением связывания препарата с белками плазмы крови.

Всасывание

Максимальная концентрация в плазме после однократного внутримышечного введения 1 г препарата составляет около 81 мг/л и достигается в пределах 2-3 часов после введения. Площади под кривой "концентрация в плазме - время" после внутривенного и внутримышечного введения одинаковы. Это означает, что биодоступность цефтриаксона после внутримышечного введе­ния составляет 100 %.

После внутривенного болюсного введения 0,5 г и 1 г цефтриаксона средняя максимальная концентрация в плазме крови составила 120 мг/л и 200 мг/л, соответственно. После внутривенной инфузии 0,5 г, 1 г и 2 г цефтриаксона концентрация препарата в плазме крови составила приблизительно 80, 150 и 250 мг/л, соответственно. После внутримышечной инъекции значения средней максимальной концентрации цефтриаксона в плазме крови примернов два раза ниже, чем после внутривенного введения эквивалентной дозы пре­парата.

Распределение

Объем распределения цефтриаксона равняется 7-12 л. После введения в дозе 1-2 г цефтриаксон хорошо проникает в ткани и жидкости организма. В течение более 24 часов его концентрации намного превышают минимальные подавляющие концентрации для большинства возбудителей инфекций более чем в 60 тканях и жидкостях (в том числе в легких, сердце, желчных путях, печени, миндалинах, среднем ухе и слизистой носа, костях, а также спинно­мозговой, плевральной и синовиальной жидкостях и секрете предстательной железы).

После внутривенного применения цефтриаксон быстро проникает в спинно­мозговую жидкость, где бактерицидные концентрации в отношении чувстви­тельных микроорганизмов сохраняются в течение 24 часов.

Связывание с белками

Цефтриаксон обратимо связывается с альбумином. Степень связывания составляет примерно 95 % при значениях концентрации цефтриаксона в плазме крови менее 100 мг/л. Доля связанного с белком плазмы крови це­фтриаксона уменьшается с ростом его концентрации, так как связывание насыщаемо и составляет около 85 % при значениях концентрации 300 мг/л.

Проникновение в отдельные ткани

Цефтриаксон проникает через мозговые оболочки, в наибольшей степени при их воспалении. Средняя максимальная концентрация цефтриаксона в спин­номозговой жидкости достигает 25 % от концентрации цефтриаксона в плаз­ме крови у пациентов с бактериальным менингитом, и только 2 % от концен­трации в плазме крови у пациентов с невоспаленными мозговыми оболочка­ми. Максимальная концентрация цефтриаксона в спинномозговой жидкости достигается через 4-6 часов после его внутривенного введения. Цефтриаксон проходит через плацентарный барьер и в малых концентрациях попадает в грудное молоко.

Метаболизм

Цефтриаксон не подвергается системному метаболизму, а превращается в неактивные метаболиты под действием кишечной микрофлоры.

Выведение

Общий плазменный клиренс цефтриаксона составляет 10-22 мл/мин. Почеч­ный клиренс равняется 5-12 мл/мин. 50-60 % цефтриаксона выводится в неизмененном виде почками, а 40-50 % - в неизмененном виде кишечником. Период полувыведения цефтриаксона составляет у взрослых около 8 часов.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Новорожденные, грудные дети и дети младше 12 лет

У новорожденных детей период полувыведения цефтриаксона увеличен по сравнению с другими возрастными группами. В первые 14 дней жизни кон­центрация свободного цефтриаксона в плазме крови может быть дополни­тельно повышена благодаря низкой клубочковой фильтрации и особенностям связывания препарата с белками плазмы крови. У пациентов детского возрас­та период полувыведения меньше, чем у новорожденных и взрослых. Значения плазменного клиренса и объема распределения общего цефтриак­сона выше у новорожденных, грудных детей и детей младше 12 лет по срав­нению с таковым у взрослых.

Нарушение функции ночек или печени

У больных с нарушением функции почек или печени фармакокинетика цефтриаксона изменяется незначительно, отмечается лишь небольшое увели­чение периода полувыведения (менее чем в 2 раза) даже у пациентов с тяже­лой почечной недостаточностью. Незначительное увеличение периода полу­выведения цефтриаксона при почечной недостаточности может объясняться компенсаторным повышением непочечного клиренса в результате снижения степени связывания с белками плазмы крови и соответствующего увеличения цепочечного клиренса общего цефтриаксона.

У пациентов с печеночной недостаточностью период полувыведения не увеличивается. У таких пациентов происходит компенсаторное повышение почечного клиренса. Причиной также служит увеличение концентрации сво­бодного цефтриаксона в плазме крови, что способствует парадоксальному повышению общего клиренса препарата на фоне увеличения объема распре­деления.

Пациенты старческого возраста

У пациентов старше 75 лет период полувыведения, в среднем, в два или три раза больше, чем у взрослых пациентов.

Инфекции, вызванные чувствительными к цефтриаксону возбудителями: сепсис; менингит; диссеминированная болезнь Лайма (II и III стадии заболе­вания); инфекции органов брюшной полости (перитонит, инфекции желчных путей и желудочно-кишечного тракта); инфекции костей, суставов, мягких тканей, кожи, а также раневые инфекции; инфекции у больных с ослаблен­ным иммунитетом; инфекции почек и мочевыводящих путей; инфекции дыхательных путей, особенно пневмония, и инфекции ЛОР-органов; инфек­ции половых органов, включая гонорею.

Периоперационная профилактика инфекций.

Гиперчувствительность

Повышенная чувствительность к цефтриаксону и любому другому компо­ненту препарата.

Повышенная чувствительность к цефалоспоринам.

Тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции) к другим β-лактамным антибиотикам (пенициллины, монобактамы и карбапенемы) в анамнезе.

Недоношенные дети

Недоношенным детям в возрасте до 41 недели включительно (суммарно гестационный и хронологический возраст) применение цефтриаксона проти­вопоказано.

Доношенные новорожденные (≤28-дневного возраста)

-Гипербилирубинемия, желтуха или ацидоз, гипоальбуминемия у новорож­денных (исследования invitroпоказали, что цефтриаксон может вытеснять билирубин из связи с сывороточным альбумином, повышая риск развития билирубиновой энцефалопатии у таких пациентов).

-Внутривенное введение кальцийсодержащих растворов новорожденным. Новорожденные (≤28 дней), которым уже назначено или предполагается внутривенное лечение кальцийсодержащими растворами, включая продол­жительные кальцийсодержащие инфузии, например, при парентеральном питании, из-за риска образования преципитатов кальциевых солей цефтриаксона (см. разделы "Способ применения и дозы" и "Взаимодействие с други­ми лекарственными средствами").

Описаны отдельные фатальные случаи образования преципитатов в легких и почках у новорожденных, получавших цефтриаксон и кальцийсодержащие растворы. При этом в отдельных случаях был использован один венозный доступ, и образование преципитатов наблюдалось непосредственно в системе для внутривенного введения, также описан, как минимум, один случай со смертельным исходом при различных венозных доступах и в различное время введения цефтриаксона и кальцийсодержащих растворов. Подобные случаи наблюдались только у новорожденных (см. подраздел "Постреги­страционное наблюдение").

Лидокаин

Перед проведением внутримышечной инъекции цефтриаксона с использова­нием лидокаина, необходимо исключить наличие противопоказаний к лидокаину. Противопоказания к применению лидокаина приведены в инструкции по медицинскому применению лидокаина. Растворы цефтриаксона, содер­жащие лидокаин, нельзя вводить внутривенно.

Период грудного вскармливания.

Нетяжелые реакции гиперчувствительности к другим β-лактамным антибио­тикам (пенициллины, монобактамы и карбапенемы) в анамнезе.

Беременность

Цефтриаксон проникает через плацентарный барьер. Безопасность примене­ния при беременности у женщин не установлена. Доклинические исследова­ния репродуктивности не выявили эмбриотоксического, фетотоксического, тератогенного действия или других неблагоприятных эффектов препарата на плодовитость самцов и самок, процесс родов, перинатальное и постнатальное развитие плода. При беременности, особенно в первый триместр, следует назначать только по строгим показаниям, при условии, что предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период грудного вскармливания

В малых концентрациях цефтриаксон попадает в грудное молоко. Маловеро­ятно влияние цефтриаксона на ребенка, находящегося на грудном вскармли­вании, при его применении матерью в терапевтических дозах, тем не менее, нельзя исключить риск развития диареи, грибковых инфекций слизистых оболочек и реакций гиперчувствительности у ребенка. Необходимо прекра­тить грудное вскармливание или прекратить/воздержаться от терапии цефтриаксоном, принимая во внимание преимущества грудного вскармлива­ния для ребенка и пользу терапии для матери.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.