Зетамакс ретард - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Белый или почти белый неоднородный порошок, в том числе, микросферы.

Суспензия белого, почти белого или светло-желтого цвета с фруктовым запахом.

Азитромицин является первым представителем подкласса макролидных антибиотиков, известных как азалиды.

Азитромицин связывается с 50S субъединицей рибосом чувствительных микроорганизмов и нарушает их синтез белков, не влияя при этом на синтез нуклеиновых кислот. Азитромицин накапливается в фибробластах, эпителиальных клетках, макрофагах и циркулирующих нейтрофилах и моноцитах. После 1-часовой инкубации соотношение внутри- и внеклеточных концентраций in vitro превышало 30.

Результаты исследований in vivo свидетельствуют о том, что накопление препарата в макрофагах и циркулирующих лейкоцитах может способствовать распределению антибиотика в воспаленные ткани.

Азитромицин проявлял активность в отношении большинства штаммов перечисленных ниже микроорганизмов как in vitro, так и при клинических инфекциях (см. раздел "Показания к применению"):

Аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы

Streptococcus pneumoniae

Примечание: грамположительные микроорганизмы, резистентные к эритромицину и пенициллину, могут проявлять перекрестную резистентность к азитромицину.

Аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы

Haemophilus influenzae

Moraxella catarrhalis

Другие микроорганизмы

Chlamydia pneumoniae

Mycoplasma pneumoniae

Продуцирование микроорганизмом бета-лактамаз не влияет на активность азитромицина.В опытах in vitro по крайней мере у 90 % штаммов следующих микроорганизмов отмечали минимальные подавляющие концентрациями (МПК), указывающие на чувствительность к азитромицину. Однако безопасность и эффективность азитромицина в лечении инфекций, вызванных этими микроорганизмами, в адекватных контролируемых исследованиях не установлены.

Аэробные и факультативные грамположительные микроорганизмы

Staphylococcus aureus

Streptococcus pyogenes

Streptococcus agalactiae

Streptococcus spp. (групп C, F и G, кроме устойчивых к эритромицину)

Streptococcus spp. группы viridans

Аэробные и факультативные грамотрицательные микроорганизмы

Bordetella pertussis,

Legionella pneumophila

Анаэробные микроорганизмы

Peptostreptococcus species

Prevotella bivia

Другие микроорганизмы

Ureaplasma urealyticum.

Неактивен в отношении грамположительных бактерий, устойчивых к эритромицину.

Зетамакс ретард представляет собой микросферы, обеспечивающие замедленное высвобождение действующего вещества. У здоровых добровольцев максимальная концентрация азитромицина (Сmах) в сыворотке и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC0-24) после однократного приема препарата Зетамакс ретард внутрь в дозе 2,0 г были выше, чем при применении азитромицина в таблетках в суммарной дозе 1,5 г в течение 3 дней (500 мг/сут) или 5 дней (500 мг в первый день, а затем по 250 мг/сут) (см. табл. 1). Учитывая разницу фармакокинетики, препарат Зетамакс ретард не является взаимозаменяемым с азитромицином в форме таблеток (3- и 5-дневные схемы).

Таблица 1. Средние фармакокинетические параметры азитромицина в первый день после однократного приема препарата Зетамакс ретард в дозе 2,0 г и после применения азитромицина в таблетках в суммарной дозе 1,5 г в течение 3 дней (500 мг/сут) или 5 дней (500 мг в первый день, а затем по 250 мг/сут) у здоровых взрослых добровольцев.

* Фармакокинетические параметры препарата Зетамакс ретард и азитромицина в форме таблеток (в течение 3 и 5 дней) были получены в разных исследованиях,

ţ n = 21 для AUC_0-8 и t₁/₂;

ŧ C_max, Т_mах и AUC₀-24 только в первый день;

§ среднее значение (диапазон);

¶ Общая AUCдля однократного приема, приема в течение 3 и 5 дней;

SD= стандартное отклонение;

С_mах = максимальная концентрация в сыворотке;

Тmax= время достижения Сmах;

AUC= площадь под кривой "концентрация-время";

t1/2 = терминальный период полувыведения из сыворотки.

Всасывание

В перекрестном исследовании 16 здоровых взрослых добровольцев получали однократно 2,0 г препарата Зетамакс ретард (порошок для приготовления суспензии с замедленным высвобождением для приема внутрь) и азитромицин в виде порошка для приготовления пероральной суспензии (ПОС) (2 пакетика по 1,0 г). Средние Сmах и AUC₀-t азитромицина при приеме препарата Зетамакс ретард были соответственно на 57 % и 17 % ниже, чем при приеме азитромицина ПОС.

Биодоступность препарата Зетамакс ретард по отношению к ПОС составляла 83 %. После приема препарата Зетамакс ретард максимальные сывороточные концентрации азитромицина достигались в среднем на 2,5 ч позже, чем после приема азитромицина ПОС. Таким образом, дозы препарата Зетамакс ретард и азитромицина ПОС, составляющие 2,0 г однократно, не являются биоэквивалентными и взаимозаменяемыми.

При приеме препарата Зетамакс ретард в дозе 2,0 г после жирной пищи (150 ккал белков, 250 ккал углеводов и 500-600 ккал жиров) у 15 здоровых добровольцев средняя Сmах азитромицина увеличилась на 115 %, а средняя AUCo-4 - на 23 % по сравнению с таковыми натощак. При применении препарата Зетамакс ретард в дозе 2,0 г после стандартной пищи (56 ккал белков, 316 ккал углеводов и 207 ккал жиров) у 88 взрослых средняя Сmах азитромицина увеличивалась на 119 %, а средняя AUC0-72 ч - на 12 % по сравнению с таковыми при приеме натощак.

Распределение

Степень связывания азитромицина с белками сыворотки зависит от концентрации и снижается с 51 % при концентрации 0,02 мкг/мл до 7 % при 2,0 мкг/мл. После приема внутрь азитромицин активно распределяется в ткани, при этом равновесный объем распределения составляет 31,1 л/кг. Концентрации азитромицина в тканях превышали таковые в плазме и сыворотке. Активное распределение препарата в ткани может иметь значение для его клинической эффективности.

Противомикробнаяактивность азитромицина зависит от pH и уменьшается при его снижении. Поэтому высокие тканевые концентрации могут количественно не коррелировать с клинической эффективностью. Активное распределение в тканях было подтверждено при дополнительном изучении тканей и жидкостей, таких как кости, эякулят, предстательная железа, яичники, матка, придатки, желудок, печень и желчный пузырь. Однако клиническое значение концентрации препарата в этих тканях не установлено, так как эффективность азитромицина при лечении инфекций этой локализации в адекватных контролируемых исследованиях не изучалась.

После 5-дневного курса применения азитромицина в таблетках (500 мг в первый день и по 250 мг/сут в течение оставшихся 4 дней) концентрации препарата в цереброспинальной жидкости при отсутствии воспаления менингеальных оболочек были очень низкими (менее 0,01 мкг/мл).

Метаболизм

Метаболизм осуществляется в печени путем процесса деметилирования с образованием неактивных метаболитов.

Выведение

Концентрации азитромицина в сыворотке после однократного приема препарата Зетамакс ретард в дозе 2,0 г снижаются в несколько фаз с периодом полувыведения 59 ч. Длительный период полувыведения считают следствием большого объема распределения. Азитромицин выводится в основном в неизмененном виде с желчью (50 %). После недельного курса терапии в неизмененном виде с мочой выводится примерно 6 % принятой дозы.

Особые группы

Почечная недостаточность

Фармакокинетика азитромицина изучалась у 42 взрослых (21-85 лет) с нарушением функции почек различной степени выраженности. После однократного приема внутрь 1,0 г азитромицина (4 капсулы по 250 мг) у больных со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) 10-80 мл/мин средние Сmах и AUC_0-120 были соответственно на 5, и 4,2 % выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (СКФ>80 мл/мин). У пациентов с терминальной почечной недостаточностью (СКФ<10 мл/мин) С_max и AUC_0-120 были на 61 % и 35 % соответственно выше, чем у пациентов с нормальной функцией почек (СКФ>80 мл/мин). На основании данных по изучению фармакокинетики азитромицина у больных с почечной недостаточностью, коррекции дозы препарата Зетамакс ретард у больных с СКФ>10 мл/мин не требуется.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетические параметры азитромицина у пациентов с нарушением функции печени не изучались.

Пол

Влияние пола на фармакокинетику препарата Зетамакс ретард не изучалось. Однако в предыдущих исследованиях значимой разницы фармакокинетики азитромицина у мужчин и женщин не выявлено. В связи с этим коррекции дозы азитромицина для пациентов разного пола не рекомендуется.

Пожилые люди

Фармакокинетика препарата Зетамакс ретард у пожилых людей не изучалась.

Дети

При однократном применении 60 мг/кг азитромицина у детей в возрасте от 3 месяцев до 16 лет отмечали высокую вариабильность показателей у каждого пациента. Тем не менее, показатели фармакокинетики (Сmах и AUC) в целом в группе пациентов были сопоставимы или выше, чем у взрослых при применении 2 г препарата Зетамакс ретард.

Лечение от легких до средней степени тяжести инфекций определенной локализации, вызванных чувствительными штаммами перечисленных микроорганизмов:

-острый бактериальный синусит у взрослых, вызванный Haemophilusinfluenzae, Moraxellacatarrhalisили Streptococcuspneumoniae,легкой и средней степени тяжести;

-внебольничная пневмония у взрослых и детей в возрасте старше 6 месяцев, вызванная Chlamydophilapneumoniae, Haemophilusinfluenzae, Mycoplasmapneumoniaeили Streptococcuspneumoniae,легкой и средней степени тяжести (при возможности пероральной терапии);

-обострение хронического бронхита у взрослых, вызванного Streptococcuspneumoniae, Haemophilusinfluenzaeили Moraxellacatarrhalis',

-фарингит/ тонзиллит у взрослых и детей в возрасте старше 6 месяцев, вызванный Streptococcuspyogenes;

-острый средний отит у детей в возрасте старше 6 месяцев, вызванный Haemophilusinfluenzae, Streptococcuspneumoniae, Moraxellacatarrhalisили Streptococcuspyogenes.

Повышенная чувствительность к азитромицину, эритромицину и любым макролидным или кетолидным антибиотикам.

Повышенная чувствительность к компонентам препарата.

Тяжелая печеночная недостаточность.

Предшествующие эпизоды желтухи или нарушение функции печени при применении азитромицина в анамнезе.

Эффективность и безопасность препарата Зетамакс ретард при применении у детей в возрасте до 6 месяцев не изучались.

Одновременный прием эрготамина и дигидроэрготамина.

Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Нарушение функции печени (т.к. азитромицин выводится в основном печенью); терминальная почечная недостаточность с СКФ<10 мл/мин (опыт применения препарата у таких пациентов ограничен); аритмия (возможны желудочковые аритмии и удлинение интервала Q-T); миастения; одновременный прием с терфенадином, дигоксином, варфарином, циклоспорином.

Следует соблюдать осторожность при применении азитромицина у пациентов:

- с врожденным или зарегистрированным удлинением интервала Q-T;

- у пациентов, которые в настоящее время получают терапию другими лекарственными средствами, которые могут приводить к удлинению интервала Q-T (например, антиаритмические препараты классов IA и III, антипсихотические препараты, антидепрессанты, фторхинолоны);

- у пациентов с нарушением электролитного баланса, в основном в случаях гипокалиемии и гипомагниемии;

- у пациентов с клинически значимыми брадикардией, аритмией или сердечной недостаточностью;

- у пожилых пациентов (пожилые пациенты могут быть более подвержены влиянию лекарственных препаратов на интервал Q-T).

2 г азитромицина в пластиковый флакон из полиэтилена высокой плотности с пластмассовой завинчивающейся пробкой, обеспечивающей защиту от вскрытия детьми.

1 флакон вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.