Филахромин - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Дозировка 50 мг: твердые желатиновые капсулы № 3, корпус белого цвета, крышечка темно-зеленого цвета.

Дозировка 100 мг: твердые желатиновые капсулы № 1, корпус белого цвета, крышечка темно-зеленого цвета.

Содержимое капсул - порошок или порошок с гранулами от белого до желтого с коричневатым оттенком цвета.

Иматиниб избирательно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpointclusterregion) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови пациентов с хроническим миелолейкозом.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может быть причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы.

Активация c-Kit-рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза.

Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.

Всасывание

После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.

При приеме иматиниба с пищей с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 11%, AUC- на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется в основном в печени. Основным метаболитом иматиниба является N-деметилированное пиперазиновое производное, циркулирующее в кровеносном русле, которое invitroобладает фармакологической активностью, сходной с таковой исходного вещества. Значение AUCметаболита составляет 16% от AUCиматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение

Иматиниб выводится преимущественно в виде метаболитов в течение 7 дней после приема одной дозы (кишечником - 68%, почками - 13%). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - кишечником и 5% - почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 часов. При применении повторных доз, назначаемых 1 раз в сутки, фармакокинетические параметры иматиниба не изменяются. Значение равновесной концентрации превышает значение исходной в 1,5-2,5 раза.

Фармакокинетика у отдельных групп пациентов

У пациентов старше 65 лет объем распределения незначительно увеличивается (на 12%). Значение клиренса иматиниба увеличивается при увеличении массы тела пациента. Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание иматиниба после приема внутрь. AUCу данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м² сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 и 600 мг соответственно. Установлена кумуляция иматиниба после повторного приема. При сравнении у детей и подростков значений AUC_(0-24) на первый и восьмой дни после повторного приема препарата по 340 мг/м² 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.

На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями (хронический миелоидный лейкоз, Ph+ острый лимфобластный лейкоз и др.) было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что воздействие иматиниба на детей в диапазоне доз 260 мг/м² (не выше 400 мг) и 340 мг/м² (не выше 600 мг) 1 раз в сутки сходно с таковым у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг или 600 мг 1 раз в сутки.

Фармакокинетика при нарушениях функции печени

У пациентов с различной степенью нарушений функции печени средние значения AUCне увеличиваются.

Фармакокинетика при нарушениях функции почек

При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции лекарственного препарата в плазме в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Корреляция между экспозицией иматиниба и тяжестью почечных нарушений не выявлена.

-Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых.

-Положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых.

-Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией.

-Рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) у взрослых пациентов в качестве монотерапии.

- Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания (МДС/МПЗ), связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов.

-Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или неизвестным c-Kitмутационным статусом.

-Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRFальфа-тирозинкиназой.

-Адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) позитивных по c-Kit (CD117) у взрослых пациентов.

-Неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD117) у взрослых пациентов.

-Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

-Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата.

-Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):

• до 1-roгода у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом;
• до 2-х лет у пациентов с РЬ+ хроническим миелоидным лейкозом;
• до 18 лет по остальным показаниям.

-Беременность и период грудного вскармливания.

Следует с осторожностью применять препарат Филахромин®:

-у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести;

-у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести;

-у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности;

-при проведении регулярной процедуры гемодиализа;

-при одновременном применении с лекарственными средствами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, лекарственными средствами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4;

- при одновременном применении с парацетамолом, варфарином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Применение препарата Филахромин® при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Исследования на животных показали, что иматиниб обладает репродуктивной токсичностью. Имеются сообщения о случаях спонтанного прерывания беременности и увеличения частоты пороков развития плода.

Женщины с сохраненным репродуктивным потенциалом должны применять эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения препаратом Филахромин® и в течение 3-х месяцев после прекращения лечения.

Иматиниб и его активные метаболиты проникают в грудное молоко, при необходимости применения препарата Филахромин® в период грудного вскармливания следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания.