Глемихиб - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Для таблеток 100 мг:

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, с риской и гравировками "I" и "1" по разные стороны от риски на одной стороне таблетки и гладкие на другой. На поперечном разрезе видны два слоя: оболочка от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета и ядро почти белого цвета.

Для таблеток 400 мг:

Овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета, с риской и гравировками "I" и "2" по разные стороны от риски на одной стороне таблетки и гладкие на другой. На поперечном разрезе видны два слоя: оболочка от темно-желтого до коричневато-оранжевого цвета и ядро почти белого цвета.

Иматиниб интенсивно подавляет активность Всr-Abl тирозинкиназы (ТК), образующуюся при слиянии участка гена Вcr и протоонкогена Abl (Abelson). Иматиниб также является антагонистом к нескольким рецепторам ТК: c-Kit- рецептора фактора стволовых клеток (ФСК), рецепторов с дискоидиновым доменом (DDR1 и DDR2), рецептора колониестимулирующих факторов (CSF-1R) и рецепторов фактора роста тромбоцитов альфа и бета (PDGFR-альфа и PDGFR-бета).

Иматиниб селективно ингибирует пролиферацию и стимулирует апоптоз в Всr-Abl- положительных линиях клеток, а также в новых лейкемических клетках при хроническом миелолейкозе с положительной Филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ). Иматиниб ингибирует пролиферацию и стимулирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kitрецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kitрецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках в клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы. При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости больных (48,8 мес) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес).

Адъювантная терапия иматинибом при гастроинтестинальных стромальных опухолях снижает риск развития рецидива, приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без рецидивов.

Фармакокинетика иматиниба является линейной.

Фармакокинетика оценивалась в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили плазмы анализировались на первый день, и либо на седьмой день, либо на 28-й день, когда концентрация препарата в плазме крови достигала равновесного состояния.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 98%. После перорального приема дозы наблюдался сильный разброс среди пациентов по показателю площади под кривой "концентрация-время" (AUC) иматиниба. На фоне приема пищи с высоким содержанием жира скорость всасывания иматиниба снижалась минимально (снижение С_mах на 11% и увеличение Т_mах на 1,5 часа), с небольшим снижением AUC(7,4%) по сравнению с приемом натощак. Влияние предшествующей хирургической операции на желудочно-кишечном тракте на всасывание не исследовалось.

Распределение

По данным экспериментов invitroпри клинически значимых концентрациях иматиниба связывание с белками плазмы крови составляло приблизительно 95%.

Биотрансформация. Основным метаболитом иматиниба в человеческом организме является производное N-деметилированного пиперазина, в экспериментах invitroобладающее активностью, аналогичной активности исходного вещества. Было обнаружено, что AUCэтого метаболита в плазме крови составляет только 16% от AUCиматиниба. Связывание N-деметилированного метаболита с белками плазмы крови аналогично связыванию исходного соединения.

Выведение

После перорального приема иматиниба примерно 81% дозы было обнаружено в течение 7 дней в фекалиях (68% дозы) и моче (13% дозы). На неизмененный иматиниб приходилось 25% дозы (5% в моче и 20% в фекалиях), остальная часть приходилась на метаболиты. Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.

Особенности фармакокинетики у разных популяций

На основании анализа фармакокинетики у пациентов с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) было обнаружена небольшая зависимость объема распределения от возраста (12% рост у пациентов старше 65 лет). Это изменение не было признано клинически значимым. Влияние массы тела на клиренс иматиниба таково, что для пациентов с массой тела, равной 50 кг, ожидаемый средний клиренс составляет 8,5 л/час, при этом для пациентов с массой тела, равной 100 кг, клиренс растет до 11,8 л/час. Эти изменения признаны недостаточными для корректировки дозы в зависимости от массы тела. Влияния пола пациента на кинетику иматиниба не выявлено.

Фармакокинетика у детей

По результатам исследований фазы I и фазы II у детей, как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывался после перорального приема. Дозы величиной 260 и 340 мг/м' в день, получаемые детьми, давали тот же уровень содержания, что и дозы величиной 400 мг и 600 мг соответственно у взрослых пациентов. После повторного введения иматиниба 1 раз в сутки в дозе 340 мг/м² сравнение AUC(o-24) на первый и восьмой день при дозе 340 мг/м² в день выявлено возрастание этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.

Нарушение функции органов

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени фармакокинетические показатели иматиниба не отличались от показателей пациентов с нормальной функцией печени.

При применении иматиниба с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5-2 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

-Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых;

-Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;

-Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

-Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

-Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;

-Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816Vc-Kitмутации или с неизвестным c-Kitмутационным статусом:

-Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1- PDGRFальфа-тирозинкиназой;

-Неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли, позитивные по c-Kit (CD117) у взрослых пациентов:

-Адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей позитивных по c-Kit (CD117) у взрослых пациентов:

-Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

-Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата;

-Беременность и период грудного вскармливания;

-Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены): до 1-го года у пациентов с Ph+острым лимфобластным лейкозом; до 2-х лет у пациентов с Ph+хроническим миелоидным лейкозом; до 18 лет по остальным показаниям.

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Следует с осторожностью назначать препарат Глемихиб пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести; пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

При температуре не выше 25 °С.

Препарат следует хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять после истечения срока годности.