Иматиниб-Актавис - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Твердые капсулы №1 светло-оранжевого цвета с маркировкой "100 mg" черными чернилами на корпусе.

Содержимое капсул*: светло-желтый порошок.

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl- тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpointclusterregion) и протоонкогена Abl(Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Вcr-Abl-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме (Ph+) хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) и острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ).

Иматиниб селективно ингибирует Всr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови пациентов с ХМЛ.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией с-Кitрецептора.

Активация рецензоров к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома (ГЭС), хронического эозинофильного лейкоза (ХЭЛ) и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kitрецензора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза (СМ). Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Кit-рецептора и АЫ- фрагмента тирозинкиназы.

Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день применения, а также при достижении равновесных концентраций (C_ss) иматиниба в плазме крови на 7-й или 28-й день.

Всасывание

После приема внутрь среднее значение абсолютной биодоступности иматиниба составляет 98%. Значение коэффициента вариации для значений площади под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUC) большое и составляет 40- 60%. В диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUCот величины дозы.

При приеме иматиниба с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови (С_max) на 11%, AUC- на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения С_maxиматиниба на 1,5 ч).

Распределение

Согласно исследованиям invitroсвязывание иматиниба с белками плазмы крови при его приеме в клинически значимых концентрациях составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется. главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в системном кровотоке. Invitroметаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUCметаболита составляет 16% от AUCиматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы крови подобно таковому для иматиниба.

Иматиниб и его основной метаболит совместно составляют около 65% от циркулирующей радиоактивности (AUC_(0-48)). Упомянутая величина циркулирующей радиоактивности согласуется с числом второстепенных метаболитов.

Результаты invitroисследований показали, что изофермент CYP3A4 является основным ферментом цитохрома Р450б катализирующим метаболизм иматиниба. Из списка препаратов, которые могут потенциально применяться одновременно с иматинибом (парацетамол, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин В, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гидроксимочевина, норфлоксацин, пенициллин V), только эритромицин (концентрация полумаксимального ингибирования (IC₅₀) 50 µМ) и флуконазол (IC₅₀= 118 µМ) ингибировали метаболизм иматиниба в клинически значимой степени.

В invitroисследованиях иматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов изоферментов CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение активности связывания ингибитора с реакционным субстратом (Кi) в микросомах печени человека составляла 27, 7,5 и 7,9 мкмоль/л соответственно. С_mах иматиниба в плазме крови у пациентов - 2-4 мкмоль/л, следовательно возможно ингибирование метаболизма одновременно принимаемых с иматинибом препаратов, метаболизм которых опосредован изоферментами CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Иматиниб не нарушает метаболизм фторурацила, но в результате конкурентного ингибирования изофермента CYP2C8 (Кi = 34,7 µМ) блокирует метаболизм паклитаксела. Данное значение Кi намного выше, чем ожидаемая концентрация иматиниба в плазме крови у пациентов, соответственно приодновременном приеме как фторурацила. так и паклитаксела взаимодействия не ожидается.

Выведение

На основании данных, полученных при определении количества радиоактивного иматиниба после его приема внутрь, меченного 14С меткой, около 81% его принятой дозы выводится из организма в течение 7 дней (68% - через кишечник и 13% - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - через кишечник и 5% - почками), оставшееся количество - в виде метаболитов. Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч. При приеме повторных доз иматиниба 1 раз в сутки его фармакокинетические параметры не изменяются, aC_ssиматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика у пациентов е гастроинтестинальными стромальными опухолями

У пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) AUCиматиниба в равновесном состоянии в 1,5 раза выше по сравнению с таковыми значениями у пациентов с ХМЛ при приеме дозы 400 мг в сутки. Основываясь на предварительном анализе фармакокинетических данных у пациентов с ГИСО, было выявлено три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), имеющих статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Снижение значения концентрации альбумина и повышение числа лейкоцитов приводит к снижению клиренса иматиниба. Однако данное явление недостаточно выражено для того, чтобы корректировать дозу иматиниба. У данной популяции пациентов наличие метастазов в печени может привести к печеночной недостаточности и замедлить метаболизм иматиниба.

Другие популяции пациентов

Основываясь на анализе фармакокинетических данных у пациентов с ХМЛ, возраст незначительно влияет на объем распределения (Vd иматиниба (у пациентов старше 65 лет Vdувеличивается на 12%). Данное изменение не считается клинически значимым.

Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет около 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - около 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Изменения значений клиренса и Vdиматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.

Фармакокинетика у детей и подростков в возрасте до 18 лет

У детей и подростков в возрасте до 18 лет, как и у взрослых, иматиниб быстро всасывается после приема внутрь. AUCу данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м²/сут сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUC_(0-24)на 1-й и 8-й дни после повторного приема иматиниба в дозе 340 мг/м²/сут отмечается увеличение значений этого показателя в 1,7 раза, что свидетельствует о кумуляции иматиниба. На основании объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба.

Нарушение функции розничных органов

Иматиниб и его метаболиты в незначительной степени выводятся через почки.

При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (КК > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции иматиниба в плазме крови в 1,5-2,0 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, что соответствует увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов в 1,5 раза (основных белков плазмы крови, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба не зависит от наличия нарушений функции почек.

Корреляции между экспозицией иматиниба и тяжестью нарушений функции печени не выявлено.

-Впервые выявленный Ph+ ХМЛ у детей и взрослых;

-Рh+ ХМЛ в хронической фазе при неэффективности предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;

-впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

-рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

-миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;

-СМ у взрослых пациентов с отсутствием D816Vc-Kitмутации или с неизвестным c-Kitмутационным статусом;

-ГЭС и/или ХЭЛ у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFRальфа-тирозинкиназой:

-неоперабельные и/или метастатические злокачественные ГИСО позитивные по c-Kit (CD117) у взрослых пациентов;

-адъювантная терапия ГИСО позитивных по c-Kit (CD117) у взрослых пациентов;

-неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата.

Беременность и период грудного вскармливания.

Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):

-до 1-го года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом;

-до 2-х лет у пациентов с Рh+ хроническим миелоидным лейкозом:

-до 18 лет по остальным показаниям.

Пациенты с тяжелой печеночной недостаточностью, с нарушениями функции почек тяжелой степени тяжести, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

При одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4: с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4. парацетамолом, варфарином (см. раздел "Взаимодействие е другими лекарственными препаратами").

Женщинам детородного возраста во время терапии препаратом Иматиниб-Актавис и, как минимум, в течение 3 месяцев после следует применять эффективные методы контрацепции.

Беременность

Данные о применении иматиниба у беременных женщин ограничены. Исследования, проведенные на животных, выявили токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока не известен. Прием препарата Иматиниб-Актавис при беременности противопоказан. В случае применения препарата при беременности пациентку необходимо предупредить об имеющемся риске повреждения плода.

Грудное вскармливание

Данные о выделении иматиниба в грудное молоко ограничены. Наблюдения за двумя кормящими женщинами выявили факт проникновения иматиниба и его активного метаболита в грудное молоко. У одной из пациенток отслеживалось отношение концентрации иматиниба в грудном молоке к концентрации иматиниба в плазме крови. Было установлено, что для иматиниба это значение составило 0,5, а для метаболита - 0,9, что подтверждает большую способность выделения метаболита в грудное молоко. Учитывая концентрацию как иматиниба. так и метаболита и максимальное количество грудного молока, съедаемого младенцем, ожидается незначительное общее воздействие на новорожденного (приблизительно 10% от терапевтической дозы). Однако, поскольку эффект незначительного влияния иматиниба на новорожденного не известен, женщинам, принимающим препарат Иматиниб-Актавис, следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

В исследованиях на животных не было выявлено нарушения фертильности. Исследований по влиянию на фертильность и гаметогенез у пациентов, принимающих иматиниб, не проводилось. Пациентам по вопросу фертильности при приеме препарата Иматиниб-Актавис следует проконсультироваться с лечащим врачом.

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте!