Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкойСостав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующее вещество: иматиниб 100 мг или 400 мг (эквивалентно 119,50 мг или 478,00 мг иматиниба мезилата);
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 34,85 мг/ 139,40 мг, кросповидон 28,00 мг/ 112,00 мг, гипромеллоза 2,50 мг/ 10,00 мг, кремния диоксид коллоидный 1,25 мг/ 5,00 мг, магния стеарат 1,40 мг/ 5,60 мг;
оболочка: основная оболочкообразующая смесь желтая 8,55 мг/ 21,375 мг, основная оболочкообразующая смесь красная 0,45 мг/ 1,125 мг;
оболочкообразующая желтая смесь содержит: краситель железа оксид желтый (C.I. No. 77492, Е 172) 14,30 %, макрогол - 4000 7,15 %, тальк 7,15 %, гипромеллозу 71,40 %; оболочкообразующая красная смесь содержит: краситель железа оксид красный (C.I. No. 77491, Е 172) 14,30 %, макрогол - 4000 7,15 %, тальк 7,15 %, гипромеллозу 71,40 %.
Описание
Дозировка 100 мг: круглые, двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой от темно-желтого до оранжевокоричневого цвета, с гравировкой "NVR" на одной стороне и "SA" на другой стороне с риской между буквами "S" и "А".
Дозировка 400 мг: овальные, двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой от темно-желтого до оранжевокоричневого цвета, с гравировкой "400" на одной стороне и с риской между "SL" и "SL" на другой стороне.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибиторФармакодинамика
Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kitрецептора.
Активация рецепторов факторов роста тромбоцитов или ABL-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома (ГЭС), хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kitрецептора тирозинкиназы и рецепторов факторов роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и ABL-фрагмента тирозинкиназы. При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (ГИСО) отмечается достоверное увеличение общей выживаемости пациентов (медиана выживаемости - 48,8 мес.) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес.). Адъювантная терапия препаратом ГИСО снижает риск развития рецидивов на 89 %, увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 мес.). Адъювантная терапия иматинибом ГИСО в течение 1 года снижает риск развития рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания. Адъювантная терапия препаратом ГИСО в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались при введении препарата в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день, а также по достижению равновесных концентраций иматиниба в плазме крови на 7-й или 28-й день.
Всасывание
После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98 %. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40-60 %. При введении иматиниба в диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость AUCот величины дозы.
При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 11 % и величины AUCна 7,4 %) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч) в сравнении с приемом натощак.
Распределение
Около 95 % иматиниба связывается с белками плазмы крови (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеином, в незначительной степени - с липопротеинами).
Метаболизм
Иматиниб метаболизируется главным образом в печени с образованием основного метаболита (А-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. Invitroметаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сопоставимой с активностью исходного вещества. AUCметаболита составляет 16 % от AUCиматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.
Выведение
После однократного приема препарат выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68 % - через кишечник и 13 % - почками). В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20 % - через кишечник и 5 % - почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.
При повторных приемах препарата 1 раз в сутки его фармакокинетические параметры существенно не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба в плазме крови превышает исходную в 1,5-2,5 раза.
У пациентов старше 65 лет незначительно увеличивается объем распределения (на 12 %). Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения клиренса и объема распределения иматиниба при его одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы препарата.
Дети и подростки: как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет иматиниб при приеме внутрь быстро и практически полностью всасывается. Величины AUCу пациентов этой возрастной группы после приема иматиниба в дозах 260 и 340 мг/м2 сходны с таковыми у взрослых после приема препарата в дозах 400 мг и 600 мг, соответственно. При сравнении значений показателя AUC(0-24) У детей и подростков в 1-й и на восьмой дни при повторном приеме препарата в дозе 340 мг/м 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раз, свидетельствующее о кумуляции иматиниба. На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба.
Нарушение функции печени: у пациентов с нарушениями функции печени различной степени средние значения AUCне увеличиваются.
Нарушение функции почек: при применении иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции (воздействующего количества) препарата в плазме крови в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислого α-гликопротеина (основного белка плазмы, связывающегося с иматинибом). Поскольку только незначительное количество препарата выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым у здоровых добровольцев и у пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.
Показания
1.впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ХМЛ) у детей и взрослых;
2.Ph+ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
3.впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
4.рецидивирующий или рефрактерный Ph+ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
5.миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
6.системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816Vc-Kitмутации или с неизвестным c-Kitмутационным статусом;
7.гиперэозинофильный синдром (ГЭС) и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFRальфа-тирозинкиназой;
8.неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов;
9.неоперабельные или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО), позитивные по с- Kit (CD117), у взрослых пациентов;
10.адъювантная терапия c-Kit+ (CD117) ГИСО у взрослых пациентов.
Противопоказания
Противопоказания:1.повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата;
2.беременность и период грудного вскармливания;
3.детский возраст до 2-х лет (эффективность и безопасность препарата у детей этого возраста до настоящего времени не установлены).
С осторожностью
Тяжелая печеночная недостаточность, тяжелые нарушения функции почек (включая пациентов, нуждающихся в регулярном проведении гемодиализа), пациенты с сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или наличием факторов риска развития сердечной недостаточности, при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Форма выпуска/дозировка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 мг, 400 мг.Упаковка
Дозировка 100 мг: по 10 таблеток в блистер ПВХ/Ал. По 2 или 6 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Дозировка 400 мг: по 10 таблеток в блистер ПВХ/ПЭ/ПВДХ/Ал. По 1 или 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛС-001574