Иматиниб Форсайт - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Твердые желатиновые капсулы № 2, корпус и крышечка синего цвета.

Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Иматиниб избирательно ингибирует фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson) на клеточном уровне. Иматиниб селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl-тирозинкиназу, а также незрелых лейкозных клеток при хроническом миелолейкозе с положительной филадельфийской хромосомой и при остром лимфобластном лейкозе. У больных хроническим миелолейкозом иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток гастроинтестинальных стромальных опухолей, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit-рецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или АAbl-фрагмента тирозинкиназы может быть причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы.

Активация c-Kit-рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза.

Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и АAbl-фрагмента тирозинкиназы.

Всасывание. После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98 %. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания и замедление скорости всасывания. Коэффицент вариации: для показателя площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40 - 60 %.

Распределение. Связывание с белками плазмы составляет около 95 % (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

Метаболизм. Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени. Основным метаболитом иматиниба, циркулирующим в кровеносном русле, является N- деметилированное пиперазиновое производное, которое in vitro обладает фармакологической активностью, сходной с таковой исходного препарата. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение. Иматиниб выводится преимущественно в виде метаболитов в течение 7 дней после приема одной дозы (кишечником - 68 %, почками - 13 %). В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20 % - кишечником и 5 % - почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 часов. При применении повторных доз, назначаемых 1 раз в день, фармакокинетика иматиниба не изменяется. Значение равновесной концентрации превышает значение исходной в 1,5 - 2,5 раза.

Фармакокинетика в разных группах

У пациентов старше 65 лет объем распределения незначительно увеличивается (на 12 %). Значение клиренса иматиниба увеличивается при увеличении массы тела пациента. Однако эти изменения не требуют коррекции дозы препарата в зависимости от массы тела и возраста пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание препарата после приема внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг, соответственно. Установлена кумуляция препарата после повторного приема. На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба.

Фармакокинетика при нарушении функции экскреторных органов

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются. При применении иматиниба у пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции лекарственного препарата в плазме в 1,5 - 2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Корреляция между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлена.

-Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз у детей и взрослых.

-Положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых.

-Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией.

-Рецидивирующий или рефрактерный острый лимфобластный лейкоз положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) у взрослых пациентов в качестве монотерапии.

-Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов.

-Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или неизвестным c-Kit мутационным статусом.

-Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа- тирозинкиназой.

-Адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСО) позитивных по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов.

Неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли (ГИСО) позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов.

-Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

-Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата.

-Детский возраст до 2 лет (эффективность и безопасность не установлены).

-Беременность и период кормления грудью.

Следует с осторожностью применять иматиниб у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью, тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 20 мл/мин), сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

При одновременном применении с препаратами ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Беременность

В настоящее время данных по применению иматиниба у беременных женщин нет. Исследования, проведенные на животных, выявили токсическое воздействие на репродуктивную функцию, однако потенциальный риск для плода пока неизвестен.

Применение иматиниба противопоказано во время беременности. Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом и как минимум в течение 3-х месяцев после следует использовать надежные методы контрацепции.

Кормление грудью

Иматиниб и его метаболиты выделяются с грудным молоком. В связи с отсутствием данных о влиянии иматиниба на новорожденных, женщинам, принимающим иматиниб, следует прекратить грудное вскармливание.

Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство больных при применении препарата испытывают те или иные нежелательные явления (НЯ). Наиболее частыми НЯ (> 10%), связанными с приемом препарата, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. Часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностей. В основном эти НЯ были легкими или умеренно выраженными. Типы НЯ и частота их развития схожи при приеме иматиниба взрослыми и детьми с лейкозами.

Миелосупрессия, НЯ со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как при XMЛ, так и при злокачественных стромальных опухолях ЖКТ. У пациентов с XMЛ чаще развивается миелосупрессия, а у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения.

Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, встречаются чаще при стромальных опухолях ЖКТ.

Другими серьезными НЯ при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей.

Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть квалифицированы как "задержка жидкости" и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).

Побочные действия перечислены ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения.

Определение частоты: очень часто (> 10%), часто (от > 1% и < 10%), нечасто - (> 0,1% и < 1 %), редко (>0,01% и < 0,1%), очень редко (< 0,01%), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - простой герпес, опоясывающий герпес, пневмония¹, инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит, воспаление подкожной клетчатки, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко - микоз.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, эозинофилия, лимфаденопатия, угнетение костномозгового кроветворения; редко - гемолитическая анемия.

Нарушения обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипергликемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто - бессонница, нечасто - депрессия, тревожность, снижение либидо; редко - спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль²; часто - головокружение, нарушение вкуса, парестезии, гипестезия; нечасто - мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушение памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног, тремор, геморрагический инсульт, отек мозга; редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, конъюнктивит, повышенное слезоотделение, нечеткость зрения, кровоизлияние под конъюнктиву, синдром "сухого" глаза; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, макулярный отек, ретинальные кровоизлияния, кровоизлияния в склеру, блефарит; редко - катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва, кровоизлияние в стекловидное тело.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - шум в ушах, снижение слуха, вертиго.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия, застойная сердечная недостаточность³, отек легких; редко - аритмия, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, перикардит, тампонада сердца.

Нарушения со стороны сосудов: часто - "приливы" крови к лицу⁴, кровоизлияния⁴; нечасто - повышение/ понижение артериального давления, нарушение проницаемости капилляров, похолодание конечностей, синдром Рейно, тромбозы/эмболии; редко - гематомы, субдуральные гематомы.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот, боли в глотке или гортани, фарингит, острая дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровотечение.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе⁶; часто - метеоризм, запор, гастро-эзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, отрыжка, желудочно-кишечные кровотечения⁷, мелена, рвота кровью, хейлит, эзофагит, асцит, язва желудка, дисфагия, панкреатит, некроз опухоли желудочно- кишечного тракта (ЖКТ), перфорация ЖКТ, кровотечения из опухоли ЖКТ; редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника, дивертикулит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" ферментов; нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко - печеночная недостаточность⁹, некроз печени⁹.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - периорбитальный отек, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - петехии, кровоподтеки, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, повреждение ногтей, пурпура, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, фолликулит, псориаз, эксфолиативный дерматит, буллезная сыпь, ладонно-подошвенная эритродизестезия, пустулезная сыпь; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром, Свита), ангионевротический отек, изменение цвета ногтей, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко - токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы и судороги, костно-мышечные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях⁸; часто - отечность в области суставов; нечасто - скованность мышц и суставов; редко - мышечная слабость, артрит, рабдомиолиз, миопатия, аваскулярный некроз головки бедренной кости, частота неизвестна - замедление роста у детей.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - боль в области почек, частое мочеиспускание, гематурия, острая почечная недостаточность.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия, увеличение молочных желез, боль в сосках, отек мошонки, снижение потенции, эректильная дисфункция, сексуальная дисфункция, меноррагия, нарушение менструального цикла; очень редко - у женщин кровоизлияние кисты желтого тела/яичника.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто - слабость, повышение температуры тела, озноб, дрожь, анасарка, снижение массы тела; нечасто - общее недомогание, боль в груди; очень редко - анафилактический шок.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и концентрации креатинина в сыворотке крови; редко - повышение активности амилазы в плазме крови.

¹Пневмония наиболее часто отмечается у пациентов с XMЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

²Головная боль наиболее часто отмечается у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими ГИСО.

³Побочные явления со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность чаще отмечаются у пациентов с XMЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с XMЛ в хронической фазе.

⁴"Приливы" крови к лицу наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечаются у пациентов с XMЛ в фазе акселерации; бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

⁵Плевральный выпот чаще отмечается у пациентов с XMJI в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с больными с XMJI в хронической фазе.

^6/7Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

⁸Костно-мышечные боли, включая миалгию, артралгию, боль в костях чаще отмечаются у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными ГИСО.

⁹Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некрозе печени.