Гистамель - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Иматиниб - противоопухолевый препарат, оказывающий избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Вcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson). На клеточном уровне селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Abl тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом. Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом. Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора. Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit- рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.

При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости больных и выживаемости без признаков заболевания. Адьювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей значительно снижает риск развития рецидивов, увеличивает выживаемость без признаков заболевания.

После приема внутрь препарат хорошо абсорбируется, биодоступность составляет в среднем 98%. Максимальная концентрация Сmах в плазме крови достигается через 2-3 ч и составляет 0,6 - 1,2 мкг/мл. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) увеличивается пропорционально повышению дозы. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Сmах иматиниба в плазме крови на 11%, AUC - на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение ТСmах иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).

Связь с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином и альфа 1-кислым гликопротеином составляет 95%. В незначительной степени препарат связывается с липопротеинами.

Метаболизируется в печени с образованием основного активного метаболита - N- деметилированного производного пиперазина. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба. При повторных приемах препарата 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза. После приема одной дозы препарат выводится в течение 7 дней преимущественно в виде метаболитов: 68% - кишечником, 13% - почками; в неизмененном виде - 25% (5% - почками, 20% - кишечником). Средняя величина клиренса иматиниба у пациентов до 50 лет и массой тела 50 кг составляет 8,5 л/ч. Период полувыведения иматиниба составляет около 18 часов. У пациентов старше 65 лет объем распределения увеличивается незначительно (на 12%). Для пациентов с массой тела от 50 до 100 кг средние величины клиренса иматиниба различаются не существенно и не требуют коррекции дозирования препарата. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными препаратами не существенны и не требуют изменения дозы.

У детей и подростков младше 18 лет AUC в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг, соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUC(0-24) на 1-й и 8-й дни после повторного приема по 340 мг/м2 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показателя в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина >30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5-2,0 раза. Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

-Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+XMЛ) у детей и взрослых;

-Ph+XMЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;

-впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (OЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

-рецидивирующий или рефрактерный Ph+ OЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

-миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;

-системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-Kit мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом;

-гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRF альфа-тирозинкиназой;

-неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли, позитивные по c-Kit (CD 117), у взрослых пациентов;

-адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей, позитивных по с- Kit (CD 117) у взрослых пациентов;

-неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

При длительном ежедневном приеме внутрь у пациентов с XMЛ иматиниб переносится хорошо. Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ), связанными с приемом препарата, были преходящие легкая тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, боль в животе. Все эти явления легко купировались. Другими нежелательными явлениями, возникающими при применении иматиниба, являются синдром лизиса опухоли, острая генерализованная пустулезная экзантема (редко), и задержка роста у детей (частота неизвестна). Наиболее часто отеки отмечаются у пациентов со злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями, получающих иматиниб в дозе 800 мг/сут.

У пациентов с XMЛ и с неоперабельными/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечались следующие НЯ, перечисленные с указанием частоты их возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100 - < 1/10), нечасто (>1/1000 - <1/100), редко (>1/10000 - <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения:

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко - микозы.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия, часто - панцитопения, фебрильная нейтропения, нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия, редко - гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия, нечасто - гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия, редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто - бессонница, нечасто - депрессия, тревога, снижение либидо, редко - спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль, часто - головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия, нечасто - мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног, тремор, геморрагический инсульт, редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерв.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, кровоизлияния в стекловидное тело, конъюнктивит, синдром "сухого" глаза, нечеткость зрения, нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отек, редко - катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха

Нарушения со стороны сердца: нечасто - сердцебиение, застойная сердечная недостаточность, отек легких,тахикардия, "приливы", редко - аритмии, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, перикардит.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - кровоизлияния; редко - гематомы, похолодание конечностей, повышение или понижение артериального давления, синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот, боли в глотке или гортани, фарингит; редко плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастро-эзофагеальный рефлюкс, сухость слизистой оболочки полости рта, гастрит, нечасто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечныекровотечения, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" ферментов, нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия, печеночная недостаточность, некроз печени.

Дерматологические реакции: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь, часто - отечность лица, зуд, эритема, сухость кожи, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации, нечасто - пустулезная сыпь, ушибы, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, повышенная предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, буллезная сыпь, редко - фебрилъный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема, лейкокластическнй васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях, часто - отечность суставов, нечасто - скованность мышц и суставов, редко - мышечная слабость, артриты; частота неизвестна - замедление роста у детей.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Нарушения со стороны эндокринной системы, половых органов и молочных желез: нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки, очень редко - у женщин кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела, часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела, нечасто - боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные исследования: нечасто - повышение содержания креатинина и активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы в плазме крови, редко - повышение активности амилазы в плазме крови.

При применении иматиниба в клинической практике, а так же в ходе дополнительных исследований отмечались следующие НЯ, перечисленные с указанием частоты их возникновения: очень часто (>1/10), часто (>1/100 - <1/10), нечасто (>1/1000 - < 1/100), редко (>1/10000 - < 1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения:

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - отек мозга.

Нарушения со стороны органа зрения: редко - кровоизлияния в стекловидное тело.

Нарушения со стороны сердца и сосудов: нечасто - тромбозы/эмболии, редко - перикардит, тампонада сердца, очень редко - анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: нечасто - острая дыхательная недостаточность, интерстициальная пневмония.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто - паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, кровотечения из гастроинтестинальной опухоли, некроз гастроинтестинальной опухоли, перфорация гастроинтестинальной опухоли, редко - дивертикулит.

Дерматологические реакции: нечасто - ладонно-подошвенная эритродизестезия, редко - лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: редко - аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия.

По 10 или 12 капсул в контурной ячейковой упаковке. По 12, 60 или 120 капсул в банке полимерной. Каждую банку или 6, или 12 контурных ячейковых упаковок по 10 капсул, или 5, или 10 контурных ячейковых упаковок по 12 капсул вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.