Лекарственная форма
капсулыСостав
В 1 капсуле содержится: активное вещество иматиниба мезилат (в пересчете на иматиниб) 119,469 (100) мг/ 477,877 (400) мг; вспомогательные вещества: маннитол 32,681 мг/ 130,723 мг, кросповидон, тип А 15,300 мг/ 61,200 мг, кремния диоксид коллоидный безводный 0,850 мг/ 3,400 мг, магния стеарат 1,700 мг/ 6,800 мг. Желатиновая капсула: желатин до 100%, титана диоксид 1,33%, краситель железа оксид желтый 0,65%, краситель железа оксид красный 0,06%.
Чернила для надписей на капсулах: глазурь фармацевтическая [шеллака раствор в этаноле] 59,420%, краситель железа оксид черный 24,650%, Н-бутанол 9,750%, вода очищенная 3,249%, пропиленгликоль 1,300%, этанол обезвоженный 1,080%, изопропанол 0,550%, аммиак водный 28% 0,001%.
Описание
Непрозрачные капсулы от светло-оранжевого до оранжевого цвета с маркировкой черного цвета № 1 (дозировка 100 мг) или № 00 (дозировка 400 мг).
Маркировка:
Дозировка 100 мг: на корпусе "7629" и "TEVA" на крышечке
Дозировка 400 мг: на корпусе "7630" и "TEVA" на крышечке
Содержимое капсул - гранулированный порошок от белого до светло-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназыФармакодинамика
Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Всг-Abl-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.
Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.
Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией с-Kit-рецептора.
Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/ миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома, и хронического эозинофильного лейкоза, и взбухающей дерматофибросаркомы.
Активация c-Kit-рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в 1-й день применения, а также при достижении равновесных концентраций (Css) иматиниба в плазме на 7-й или 28-й день.
Абсорбция. После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площади под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUC от величины дозы.
При приеме иматиниба с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации (Cmax) иматиниба в плазме крови на 11%, AUC - на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).
Распределение. Около 95% иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом, с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).
Метаболизм. Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16% от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.
Выведение. После приема одной дозы иматиниб выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% - кишечником и 13% - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - с калом и 5% - с мочой). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.
При повторных приемах иматиниба 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются, a Css иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.
У пациентов старше 65 лет объем распределения увеличивается незначительно (на 12%). Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными, чтобы требовать коррекции дозирования иматиниба в зависимости от массы тела пациента.
Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.
Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.
Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание иматиниба при приеме внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 мг/м2 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг, соответственно. При сравнении значений AUC(0-24) на 1-й и 8-й дни после повторного приема иматиниба в дозе 340 мг/м2 1 раз в сутки отмечается 1,7-кратная кумуляция иматиниба.
У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) более 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции иматиниба в плазме в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией иматиниба и тяжестью почечных нарушений не выявлено.
Показания
-Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз у взрослых пациентов и детей.
-Хронический миелоидный лейкоз положительный по филадельфийской хромосоме в фазе акселерации, бластного криза, а также в хронической фазе; терапия первой линии или при неудаче предшествующей терапии интерфероном у взрослых пациентов и детей.
-Впервыедиагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией.
- Рецидивирующий или рефрактерный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз у взрослых пациентов в качестве монотерапии.
- Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов.
- Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых пациентов с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа-тирозинкиназой.
- Неоперабельная рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.
Противопоказания
Противопоказания:Повышенная чувствительность к иматинибу и другим компонентам препарата.
Беременность; период грудного вскармливания.
Детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):
- до 1-го года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом;
- до 2-х лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом;
- до 18 лет по остальным показаниям.
С осторожностью
При нарушении функции печени (легкая, средняя и тяжелая степень), тяжелая почечная недостаточность (КК менее 20 мл/мин), в том числе при проведении регулярной процедуры гемодиализа; при сердечно-сосудистых заболеваниях или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности. При одновременном применении с препаратами ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4; с парацетамолом, варфарином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").Беременность и лактация
Противопоказано применение иматиниба при беременности и в период грудного вскармливания.
Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом и в течение 3 месяцев после лечения следует применять эффективные методы контрацепции.
Форма выпуска/дозировка
Капсулы 100 мг, 400 мг.Условия хранения
Срок годности
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-001862