Лекарственная форма
капсулыСостав
На одну капсулу:
Действующее вещество: иматиниба мезилат - 119,5 мг в пересчете на иматиниб - 100,0 мг;
Вспомогательные вещества: магния стеарат - 1,21 мг;
Состав капсулы твердой желатиновой: желатин 46,9296 мг, титана диоксид 0,6384 мг, краситель железа оксид желтый 0,3360 мг, краситель железа оксид красный 0,0768 мг, краситель железа оксид черный 0,0192 мг;
Состав чернил: аммиак водный, краситель железа оксид черный, пропиленгликоль, шеллак.
Описание
Твердые желатиновые капсулы № 3 светло-коричневого цвета. На крышечке черными чернилами нанесено "I9АВ 100". Содержимое капсул - порошок или гранулированный порошок от белого до светло-желтого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибиторАТХ
L.01.X.E.01 Иматиниб
Фармакодинамика
Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Всr-Abl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpointclusterregion) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Всr-Abl-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.
Иматиниб селективно ингибирует Всr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови пациентов хроническим миелолейкозом.
Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозиикиназу с мутацией с-Kitрецептора.
Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмеита тирозиикиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы.
Активация c-Kitрецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза.
Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit- рецептора и Abl-фрагмента тирозинкиназы.
При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости пациентов (48,8 мес.) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес.).
Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 1 года снижает риск развития рецидивов на 89%, увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 мес. - иматиниб в сравнении с 20 мес. - плацебо).
Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в первый день, а также при достижении равновесных концентраций (Css) иматиниб в плазме на 7 и 28 день.
Всасывание
После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUCот величины дозы. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Сmах иматиниба в плазме крови на 11%, AUC- на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации (Тmах) иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).
Распределение
Около 95% иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом - с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).
Метаболизм
Иматиниб метаболизируется главным образом, в печени при участии фермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. Invitroметаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUCметаболита составляет 16% от AUCиматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.
Выведение
После приема одной дозы препарат выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% - кишечником и 13% - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - кишечником и 5% - почками). Период полувыведения (Т1/2) иматиниба составляет около 18 ч.
При повторных приемах препарата 1 раз в сутки, фармакокинетические параметры не изменяются, aCssиматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.
Особые группы пациентов
Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов старше 65 лет объем распределения (Vd) увеличивается незначительно (на 12%). Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозирования препарата в зависимости от массы тела пациента.
Пациенты с печеночной недостаточностью
У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUCне увеличивались по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
Пациенты с почечной недостаточностью
При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина > 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5-2 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку препарат незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.
Дети
У детей и подростков младше 18 лет, как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывается после приема внутрь. AUCу данной группы пациентов в диапазоне доз 260 мг/м2 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUC0-24 на 1-й и 8-й дни после повторного приема препарата в дозе 340 мг/м2 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показатели в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба.
На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ и др.), было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что воздействие иматиниба на детей в диапазоне доз 260 мг/м2 (не выше 400 мг) и 340 мг/м2 (не выше 600 мг) 1 раз в день сходно с таковым у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг или 600 мг один раз в день. У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUCне увеличиваются.
Показания
- Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых;
- Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неуспешной терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
- впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
-рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
-миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
-системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816Vc-Kitмутации или с неизвестным c-Kitмутационным статусом;
-гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRFальфа-тирозинкиназой;
-неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD117) у взрослых пациентов;
-адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей, позитивных по c-Kit (CD117) у взрослых пациентов;
-неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.
Противопоказания
Противопоказания:- Повышенная чувствительность к иматинибу или любому другому компоненту препарата;
- беременность и период грудного вскармливания;
- детский возраст (эффективность и безопасность до настоящего времени не установлены):
С осторожностью
При наличии одного из перечисленных заболевании перед приемом препарата обязательно следует проконсультироваться с врачом:
- у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести;
- у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести;
- у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности;
- при проведении регулярной процедуры гемодиализа;
- при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4;
- при одновременном применении с парацетамолом, варфарином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Беременность и лактация
Противопоказано применение иматиниба при беременности и в период грудного вскармливания.
Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом и в течение 3-х месяцев после лечения следует применять эффективные методы контрацепции.
Форма выпуска/дозировка
Капсулы, 100 мг.Условия хранения
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецептуРегистрационный номер
ЛП-004112Дата регистрации
31.01.2017Дата окончания действия
31.01.2022Дата обновления информации
24.02.2017