Иматиниб-Сигардис - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Капсулы 100 мг:

Твердые желатиновые капсулы "№ 1" желтого цвета. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы 200 мг:

Твердые желатиновые капсулы "№ 0" от белого до светло-желтого цвета. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Капсулы 400 мг:

Твердые желатиновые капсулы "№ 00" оранжевого цвета. Содержимое капсул - порошок белого или почти белого цвета.

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-Аbl- тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpointclusterregion) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-Аbl-тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Аbl-позитивные колонии, полученные из клеток крови пациентов с хроническим миелолейкозом.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kitрецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Аbl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и взбухающей дермагофибросаркомы.

Активация c-Kitрецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и Аbl-фрагмента тирозинкиназы.

При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости пациентов (48,8 мес) и выживаемости без признаков заболевания (21 мес).

Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 1 года снижает риск развития рецидивов на 89%, увеличивает выживаемость без признаков заболевания (38 мес. иматиниб в сравнении с 20 мес. плацебо). Адъювантная терапия препаратом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.

Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в первый день, а также при достижении равновесных концентраций (C_ss) иматиниба в плазме на 7-й или 28-й день.

Абсорбция

После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площади под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUCот величины дозы.

При приеме иматиниба с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации (С_mах) иматиниба в плазме крови на 11%, AUC- на 7,4%) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).

Распределение

Около 95% иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом, с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

Метаболизм

Иматиниб метаболизируется главным образом в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. Invitroметаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUCметаболита составляет 16% от AUCиматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение

После приема одной дозы иматиниб выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% - кишечником и 13% - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - кишечником и 5% - почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приемах иматиниба 1 раз в сутки фармакокинетические параметры не изменяются, aC_ssиматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов старше 65 лет объем распределения увеличивается незначительно (на 12%).

Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг -11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными, чтобы требовать коррекции дозирования иматиниба в зависимости от массы тела пациента.

Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.

Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.

Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание иматиниба при приеме внутрь. AUCу данной группы пациентов в диапазоне доз 260 мг/м² и 340 мг/м² сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 и 600 мг, соответственно. При сравнении значений AUC_(0-24) на 1-й и 8-й дни после повторного приема препарата в дозе 340 мг/м² 1 раз в сутки отмечается 1,7-кратная кумуляция иматиниба.

На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями (ХМЛ, Ph+ ОЛЛ и др.) было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба. Анализ подтвердил, что воздействие иматиниба на детей в диапазоне доз 260 (не выше 400 мг) и 340 мг/м² (не выше 600 мг) 1 раз в день сходно с таковыми у взрослых пациентов, получавших иматиниб в дозах 400 мг или 600 мг один раз в день.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUCне увеличиваются.

-Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) у детей и взрослых;

-Ph+ ХМЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;

-впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей и взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;

-рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;

-миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;

-системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816Vc-Kitмутации или с неизвестным c-Kitмутационным статусом;

-гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFRальфа-тирозинкиназой;

-неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроинтестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD117) у взрослых пациентов;

-адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей позитивных по с-Kit (CD117) у взрослых пациентов;

- неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

- Повышенная чувствительность к иматинибу и другим компонентам препарата;

- беременность и период грудного вскармливания;

- детский возраст (эффективность и безопасность не установлены):

• до 1-го года у пациентов с Ph+ острым лимфобластным лейкозом;
• до 2-х лет у пациентов с Ph+ хроническим миелоидным лейкозом;
• до 18 лет по остальным показателям.

Если у Вас одно из перечисленных заболеваний перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Следует с осторожностью применять препарат Иматиниб-Сигардис:

-у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести;

-у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести;

-у пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности;

-при проведении регулярной процедуры гемодиализа;

-при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4;

-при одновременном применении с парацетамолом, варфарином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Противопоказано применение иматиниба при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщинам детородного возраста во время терапии иматинибом и в течение 3 месяцев после лечения следует применять эффективные методы контрацепции.

При температуре не выше 25 °С.