Лекарственная форма
таблетки, покрытые пленочной оболочкойСостав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
действующее вещество: иматиниба мезилат 119,5 мг или 478,0 мг, в пересчете на иматиниб 100 мг или 400 мг соответственно.
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, опадрай II белый (гипролоза, лактозы моногидрат, макрогол-4000, титана диоксид (Е171)), краситель красный очаровательный.
Описание
Таблетки 100 мг:
Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, на поперечном разрезе - ядро белого цвета.
Таблетки 400 мг:
Продолговатые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой красного цвета, на поперечном разрезе - ядро белого цвета.
Фармакотерапевтическая группа
Противоопухолевое средство - протеинтирозинкиназы ингибиторФармакодинамика
Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Всr-Аbl-тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpointclusterregion) и протоонкогена Аbl (Abelson), на клеточном уровне селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Всr-Аblтирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.
Иматиниб селективно ингибирует Всr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом. Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний (МДС/МПЗ), так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы.
Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза.
Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit- рецептора и Аbl-фрагмента тирозинкиназы.
Фармакокинетика
Фармакокинетические параметры иматиниба оценивались в диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг. Фармакокинетические профили анализировались в первый день, а также при достижении равновесных концентраций иматиниба в плазме на 7 или 28 день.
Абсорбция
После приема внутрь биодоступность препарата составляет в среднем 98%. Коэффициент вариации для показателя площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) составляет 40-60%. В диапазоне доз от 25 до 964,7 мг отмечена прямая линейная зависимость значения AUCот величины дозы.
При назначении препарата с пищей с высоким содержанием жиров отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение Сmах на 11%, AUC- на 7,4%) и замедление скорости всасывания по сравнению с приемом натощак.
Распределение
Связывание с белками плазмы составляет около 95% (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).
Метаболизм
Иматиниб метаболизируется главным образом в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле.
Invitroметаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUCметаболита составляет 16% от AUCиматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.
Выведение
После перорального приема одной дозы препарат выводится в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68% - кишечником и 13% - почками). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% - кишечником и 5% - почками). Период полувыведения составляет около 18 ч. При применении повторных доз, назначаемых 1 раз/сут, фармакокинетика иматиниба не изменяется. Значение равновесной концентрации превышало значение исходной в 1,5-2,5 раза.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
У пациентов старше 65 лет было выявлено незначительное увеличение объема распределения иматиниба на 12%.
У пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ч. Однако эти различия не представляются настолько существенными, чтобы требовалось изменение дозы препарата в зависимости от массы тела пациента.
Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола.
Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы.
Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание препарата при приеме внутрь. AUCу данной группы пациентов в диапазоне доз 260 и 340 мг/м2 сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг, соответственно. При сравнении значений AUC0-24 на первый и восьмой дни после повторного приема препарата 340 мг/м2 1 раз в сутки отмечается 1,7-кратная кумуляция иматиниба.
У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.
При применении иматиниба у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции почек (клиренс креатинина > 20 мл/мин) отмечается повышение экспозиции препарата в плазме в 1,5-2,0 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа- гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией препарата и тяжестью почечных нарушений не выявлено.
Показания
-Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+XMJI) у детей и взрослых;
-Ph+XMJIв хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых;
- впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией;
-рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии;
-миелодиспластические/миелопролифе ративные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов;
-системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816Vc-Kitмутации или с неизвестным c-Kitмутационным статусом;
-гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGRFальфа-тирозинкиназой;
- неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.
Противопоказания
Противопоказания:Гиперчувствительность к компонентам препарата, беременность, период кормления грудью, детский возраст до 2 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).
С осторожностью
Следует состорожностью применять Генфатиниб® пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести, тяжелыми нарушениями функции почек, сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведениирегулярнойпроцедуры гемодиализа.
При одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4, сильными индукторами изофермента CYP3A4, с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").
Беременность и лактация
Иматиниб противопоказан к применению при беременности, за исключением тех случаев, когда это жизненно необходимо, однако в этих случаях следует предупредить пациентку о наличии потенциального риска для плода.Форма выпуска/дозировка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг и 400 мг.Упаковка
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, дозировкой 100 мг:
По 10 таблеток в блистере из ПВХ/Ал.
По 3, 6, 12 или 18 блистеров вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, дозировкой 400 мг:
По 10 таблеток в блистере из ПВХ/Ал.
По 3 блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Регистрационный номер
ЛСР-008978/10