Имвек - инструкция по применению, дозы, состав, описание, побочные действия, противопоказания

Иматиниб оказывает избирательное ингибирующее действие на фермент Bcr-ABL- тирозинкиназу, образующуюся при слиянии участка гена Bcr (breakpoint cluster region) и протоонкогена Abl (Abelson), на клеточном уровне, селективно подавляет пролиферацию и вызывает апоптоз клеточных линий, экспрессирующих Bcr-ABL тирозинкиназу, включая незрелые лейкозные клетки, образующиеся у пациентов с положительными по филадельфийской хромосоме хроническим миелолейкозом и острым лимфобластным лейкозом.

Иматиниб селективно ингибирует Bcr-Abl-позитивные колонии, полученные из клеток крови больных хроническим миелолейкозом.

Иматиниб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз клеток стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), экспрессирующих тирозинкиназу с мутацией c-Kit рецептора.

Активация рецепторов к факторам роста тромбоцитов или Abl-фрагмента тирозинкиназы может являться причиной развития как миелодиспластических/миелопролиферативных заболеваний, так и гиперэозинофильного синдрома и хронического эозинофильного лейкоза и выбухающей дерматофибросаркомы. Активация c-Kit рецептора тирозинкиназы и рецепторов к факторам роста тромбоцитов может лежать в основе патогенеза системного мастоцитоза. Иматиниб ингибирует передачу сигнала в клетках и клеточную пролиферацию, возникающие в результате нарушения регуляции активности факторов роста тромбоцитов и стволовых клеток, c-Kit-рецептора и ABL-фрагмента тирозинкиназы. При применении иматиниба у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями отмечалось достоверное увеличение общей выживаемости больных и выживаемости без признаков заболевания.

Адъювантная терапия иматинибом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 1 года снижает риск развития рецидивов на 89 %, увеличивает выживаемость без признаков заболевания. Адъювантная терапия иматинибом гастроинтестинальных стромальных опухолей в течение 3 лет приводит к значительному увеличению общей выживаемости и выживаемости без признаков прогрессирования заболевания по сравнению с терапией в течение 1 года.

Всасывание. После приема внутрь биодоступность иматиниба составляет в среднем 98 %. В диапазоне доз от 25 мг до 1000 мг отмечена прямая линейная зависимость значения площади под кривой "концентрация время" (AUC) от величины дозы. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров, в сравнении с приемом натощак, отмечается незначительное снижение степени всасывания (уменьшение максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 11 %, AUC- на 7,4 %) и замедление скорости всасывания (увеличение времени достижения максимальной концентрации иматиниба в плазме крови на 1,5 ч).

Распределение. Около 95 % иматиниба связывается с белками плазмы (главным образом с альбумином и кислыми альфа-гликопротеинами, в незначительной степени - с липопротеинами).

Метаболизм. Иматиниб метаболизируется главным образом, в печени с образованием основного метаболита (N-деметилированного пиперазинового производного), циркулирующего в кровяном русле. In vitro метаболит иматиниба обладает фармакологической активностью, сходной с активностью исходного вещества. Значение AUC метаболита составляет 16 % от AUC иматиниба. Связывание метаболита с белками плазмы подобно таковому для иматиниба.

Выведение. После приема одной дозы иматиниб выводится из организма в течение 7 дней, преимущественно в виде метаболитов (68 %- кишечником и 13 %- почками). В неизмененном виде выводится около 25 % дозы (20 % - кишечником и 5 % - почками). Период полувыведения иматиниба составляет около 18 ч.

При повторных приемах иматиниба 1 раз в сутки, фармакокинетические параметры не изменяются, а равновесная концентрация иматиниба превышает исходную в 1,5-2,5 раза.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов старше 65 лет объем распределения увеличивается незначительно (на 12 %). Для пациентов с массой тела 50 кг средняя величина клиренса иматиниба составляет 8,5 л/ч, а для пациентов с массой тела 100 кг - 11,8 л/ч. Однако эти различия не являются существенными и не требуют коррекции дозирования иматиниба в зависимости от массы тела пациента. Фармакокинетика иматиниба не зависит от пола. Изменения показателей клиренса и объема распределения иматиниба при одновременном применении с другими лекарственными средствами несущественны и не требуют изменения дозы. Как и у взрослых пациентов, у детей и подростков младше 18 лет происходит быстрое всасывание иматиниба при приеме внутрь. AUC у данной группы пациентов в диапазоне доз 260 мг/м² и 340 мг/м² сходна с таковой у взрослых в диапазоне доз 400 мг и 600 мг соответственно. При сравнении у детей и подростков значений AUCq-24 на 1-й и 8-й дни после повторного приема препарата в дозе 340 мг/м² 1 раз в сутки отмечается возрастание величины этого показатели в 1,7 раза, свидетельствующее о кумуляции иматиниба. На основе объединенного популяционного фармакокинетического анализа у детей с гематологическими заболеваниями было показано, что клиренс иматиниба прямо пропорционален площади поверхности тела, другие демографические показатели (возраст, масса тела и индекс массы тела) не имеют клинически значимого влияния на экспозицию иматиниба.

У пациентов с различной степенью нарушения функции печени средние значения AUC не увеличиваются.

При применении иматиниба у пациентов с легкой или средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина более 30 мл/мин) отмечается повышение экспозиции иматиниба в плазме в 1,5-2 раза, соответствующее увеличению концентрации кислых альфа-гликопротеинов (основных белков плазмы, связывающихся с иматинибом). Поскольку иматиниб незначительно выводится почками, клиренс свободного иматиниба был одинаковым для здоровых добровольцев и пациентов с нарушениями функции почек. Корреляции между экспозицией иматиниба и тяжестью почечных нарушений не выявлено.

-Впервые выявленный положительный по филадельфийской хромосоме хронический миелоидный лейкоз (Ph+ XMЛ) у детей и взрослых.

-Ph+ XMЛ в хронической фазе при неудаче предшествующей терапии интерфероном альфа или в фазе акселерации, или бластного криза у детей и взрослых.

-Впервые диагностированный положительный по филадельфийской хромосоме острый лимфобластный лейкоз (Ph+ ОЛЛ) у взрослых пациентов в комбинации с химиотерапией.

-Рецидивирующий или рефрактерный Ph+ ОЛЛ у взрослых пациентов в качестве монотерапии.

-Миелодиспластические/миелопролиферативные заболевания, связанные с генными перестройками рецептора фактора роста тромбоцитов, у взрослых пациентов.

-Системный мастоцитоз у взрослых пациентов с отсутствием D816V c-K.it мутации или с неизвестным c-Kit мутационным статусом.

-Гиперэозинофильный синдром и/или хронический эозинофильный лейкоз (ГЭС/ХЭЛ) у взрослых с позитивной или негативной аномальной FIP1L1-PDGFR альфа- тирозинкиназой.

-Неоперабельные и/или метастатические злокачественные гастроингестинальные стромальные опухоли позитивные по c-Kit (CD 117) у взрослых пациентов.

-Адъювантная терапия гастроинтестинальных стромальных опухолей позитивных по с- Kit (CD 117) у взрослых пациентов.

-Неоперабельная, рецидивирующая и/или метастатическая выбухающая дерматофибросаркома у взрослых пациентов.

У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности, почечной недостаточности (КК менее 30 мл/мин), сердечно-сосудистыми заболеваниями или при наличии факторов риска развития сердечной недостаточности, а также при проведении регулярной процедуры гемодиализа.

При одновременном применении с сильными индукторами изофермента CYP3A4, парацетамолом, варфарином (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными препаратами").

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с препаратами, ингибирующими изофермент CYP3A4 и с препаратами, являющимися субстратами изофермента CYP3A4.

Профиль безопасности иматиниба хорошо изучен. Большинство пациентов при применении иматиниба испытывают те или иные нежелательные реакции. Наиболее частыми нежелательными реакциями (>10 %), связанными с применением иматиниба, были: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, головная боль, диспепсия, отеки, увеличение массы тела, тошнота, рвота, диарея, миалгии, мышечные судороги, сыпь, слабость, боль в животе. В основном эти нежелательные реакции были легкими или умеренно выраженными. Только 2-5 % пациентов прекращали терапию иматинибом из-за развития нежелательных реакций. Часто отмечались периферические отеки преимущественно в периорбитальной области и нижних конечностях. Сочетанные побочные эффекты, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с периферическими отеками или без них могут быть квалифицированы как "задержка жидкости" и в некоторых случаях достигать степени серьезных (в том числе жизнеугрожающих).

Миелосупрессия, нежелательные реакции со стороны ЖКТ, отеки и сыпь возникают при применении иматиниба как при XMЛ, так и при злокачественных стромальных опухолях ЖКТ. У пациентов с XMЛ чаще развивается миелосупрессия, а у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ чаще возникают желудочно-кишечные и внутриопухолевые кровотечения.

Другие нарушения со стороны ЖКТ, такие как обструкция ЖКТ, перфорация и изъязвление, встречаются чаще при стромальных опухолях ЖКТ.

Другими серьезными нежелательными реакциями при применении иматиниба являются гепатотоксичность, острая почечная недостаточность, гипофосфатемия, нарушения со стороны дыхательной системы, синдром лизиса опухоли и задержка роста у детей. Возможна коррекция дозы препарата в зависимости от степени выраженности нежелательных реакций, вплоть до отмены препарата.

В ходе клинических исследований у пациентов с XMЛ и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ отмечались следующие нежелательные реакции, перечисленные ниже по органам и системами с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 <1/10) нечасто (≥1/1000 <1/100), редко (≥1/10000 <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения:

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - герпес простой, герпес опоясывающий, назофарингит, пневмония¹, синусит, воспаление подкожной клетчатки, инфекции верхних дыхательных путей, грипп, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, сепсис; редко - микозы.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): редко - синдром лизиса опухоли.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто - нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто - панцитопения, фебрильная нейтропения; нечасто - тромбоцитемия, лимфопения, угнетение костномозгового кроветворения, эозинофилия, лимфаденопатия; редко - гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: часто - анорексия; нечасто - гипокалиемия, повышение или снижение аппетита, гипофосфатемия, дегидратация, гиперурикемия, подагра, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия; редко - гиперкалиемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: часто - бессонница; нечасто - депрессия, тревога, снижение либидо; редко - спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головная боль²; часто - головокружение, парестезии, нарушение вкуса, гипестезия; нечасто - мигрень, сонливость, обморок, периферическая нейропатия, нарушения памяти, ишиас, синдром "беспокойных" ног, тремор, геморрагический инсульт; редко - повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны органа зрения: часто - отек век, повышение слезоотделения, конъюнктивальные кровоизлияния, конъюнктивит, синдром "сухого глаза", нечеткость (затуманенность) зрения; нечасто - раздражение глаз, боль в глазах, орбитальный отек, кровоизлияния в склеру глаза, ретинальные кровоизлияния, блефарит, макулярный отек; редко - катаракта, отек диска зрительного нерва, глаукома.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - вертиго, шум в ушах, снижение слуха.

Нарушения со стороны сердца: нечасто - ощущение сердцебиения, хроническая³ сердечная недостаточность, отек легких, тахикардия, "приливы"⁴; редко - аритмии, фибрилляция предсердий, внезапная остановка сердца; инфаркт миокарда, стенокардия, перикардиальный выпот, повышение артериального давления.

Нарушения со стороны сосудов: нечасто - кровоизлияния⁴; редко - гематомы, субдуральные гематомы, похолодание конечностей, снижение артериального давления, синдром Рейно.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: часто - носовое кровотечение, одышка, кашель; нечасто - плевральный выпот⁵, боли в глотке или гортани, фарингит; редко - плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочные кровоизлияния.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе⁶; часто - вздутие живота, метеоризм, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, гастрит; нечасто - стоматит, изъязвление слизистой оболочки полости рта, желудочно-кишечные кровотечения⁷, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит; редко - колит, паралитическая/обтурационная кишечная непроходимость, воспаление кишечника.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности "печеночных" ферментов; нечасто - желтуха, гепатит, гипербилирубинемия; редко - печеночная недостаточность⁹, некроз печени⁹.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - периорбитальные отеки, дерматит, экзема, кожная сыпь; часто - отечность лица, зуд, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации; нечасто - пустулезная сыпь, петехии, повышенное потоотделение, крапивница, экхимозы, предрасположенность к образованию гематом, гипотрихоз, гиперпигментация/гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, повреждение ногтей, фолликулит, псориаз, пурпура, буллезная сыпь; редко - острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, мультиформная эритема, лейкокластический васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острая генерализованная пустулезная экзантема.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - мышечные спазмы и судороги, костно-мышечные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях⁸; часто - припухание суставов; нечасто - скованность мышц и суставов; редко - мышечная слабость, артриты; частота неизвестна - замедление роста у детей.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, частое мочеиспускание.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, нарушения менструального цикла, сексуальная дисфункция, боль в сосках, увеличение молочных желез, отек мошонки.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - задержка жидкости и отеки, повышенная утомляемость, увеличение массы тела; часто - слабость, повышение температуры тела, анасарка, озноб, дрожь, снижение массы тела, нечасто - боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные и инструментальные исследования: нечасто - повышение активности щелочной фосфатазы, креатинфосфокиназы, лактатдегидрогеназы и содержания креатинина в сыворотке крови; редко - повышение активности амилазы в плазме крови.

¹ -Пневмония наиболее часто отмечалась у пациентов с XMЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

² -Головная боль наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

³- Нежелательные реакции со стороны сердца, включая хроническую сердечную недостаточность, чаще отмечались у пациентов с XMЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с XMЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

⁴- "Приливы" наиболее часто отмечалась у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ; кровотечения (гематомы, геморрагии) наиболее часто отмечалась у пациентов с XMЛ в фазе акселерации, бластного криза и с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

⁵ - Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с XMЛ в фазе акселерации и при бластном кризе по сравнению с пациентами с XMЛ в хронической фазе (длительность наблюдения 1 год).

^6,7 - Боль в животе и желудочно-кишечные кровотечения наиболее часто отмечались у пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

⁸ -Костно-мышечные боли, включая миалгии, артралгии, боль в костях, чаще отмечались у пациентов с XMЛ по сравнению с пациентами с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальными опухолями ЖКТ.

⁹ -Сообщалось об отдельных случаях развития печеночной недостаточности и некроза печени.

При применении иматиниба в клинической практике иострегистрационного периода, а также в ходе дополнительных клинических исследований, отмечались следующие нежелательные реакции, перечисленные ниже по органам и системам, с указанием частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 <1/10) нечасто (≥1/1000 <1/100), редко (≥1/10000 <1/1000), очень редко (<1/10000), в том числе отдельные сообщения. В связи с тем, что размер популяции пациентов неизвестен, не всегда возможно достоверно оценить частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

Нарушения со стороны нервной системы: нечасто - отек мозга.

Нарушения со стороны органа зрения: редко - кровоизлияния в стекловидное тело.

Нарушения со стороны сердца и сосудов: нечасто - тромбозы/эмболии; редко - перикардит; тампонада сердца: очень редко - анафилактический шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки, средостения: нечасто - острая дыхательная недостаточность¹, интерстициальная пневмония.

Нарушения со стороны пищеварительной системы: нечасто - илеус (кишечная непроходимость), кровотечения из опухоли ЖКТ, некроз опухоли ЖКТ, перфорация ЖКТ²; редко - дивертикулит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - ладонно-подошвенная эритродизестезия; редко - лихеноидный кератоз, красный плоский лишай; очень редко - токсический эпидермальный некролиз; частота неизвестна - лекарственная сыпь с эозииофилией и системными симптомами.

Нарушения со стороны костно-мышечной и соединительной ткани: редко - аваскулярный некроз/некроз головки бедренной кости, рабдомиолиз/миопатия.

Нарушения со стороны половых органов: очень редко - у женщин кровотечение из кисты желтого тела/яичника.

¹ - Имеются отдельные сообщения о развитии выраженной острой дыхательной недостаточности с летальным исходом у пациентов с тяжелыми инфекционными заболеваниями, выраженной нейтропенией и другими серьезными сопутствующими заболеваниями.

² - Сообщалось об отдельных случаях развития перфораций ЖКТ с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных реакций

Угнетение кроветворения

Частота угнетения кроветворения и степень его выраженности были максимальными в случае применения иматиниба в высоких дозах и, по-видимому, зависели от стадии XMЛ. В целом, угнетение кроветворения на фоне применения иматиниба у пациентов с XMЛ было обратимым и в большинстве случаев не требовало отмены препарата или уменьшения его дозы. Отмена терапии иматинибом потребовалась в небольшом числе случаев. Также отмечались такие нежелательные реакции, как панцитопения, лимфопения и угнетение кроветворения.

Кровоизлияние/кровотечение

Наиболее частыми клинически значимыми кровотечениями были кровотечения из ЖКТ. Чаще всего они возникали у пациентов с поздними стадиями ХМЛ и у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых они могут быть следствием основного заболевания (кровотечение из опухоли, обусловленное некрозом опухоли). У пациентов с ХМЛ, у которых кроветворение было угнетено уже до начала лечения, в ходе лечения нередко также отмечаются кровоизлияния в головной мозг или ЖКТ. Установлено, что у пациентов с лейкозами с острым развитием заболевания нередко возникают кровотечения/кровоизлияния, обусловленные тромбоцитопенией или тромбоцитопатией.

Отеки и задержка жидкости

Отеки являются частым побочным эффектом иматиниба. Частота возникновения отеков у пациентов, получающих иматиниб по всем показаниям, составляет более 50 %. Частота и степень выраженности отеков зависит от дозы и, по-видимому, коррелирует с концентрацией иматиниба в плазме крови. Чаще всего возникают периорбитальные отеки, с несколько меньшей частотой - отеки нижних конечностей. Специфического лечения обычно не требуется. У пациентов с отеками и задержкой жидкости сердечная недостаточность отмечается редко. У пациентов с поздними стадиями ХМЛ частота сердечной недостаточности была выше, чем у пациентов других категорий, что можно объяснить их ослабленным состоянием в целом. Та же тенденция наблюдалась в отношении почечной недостаточности у пациентов с отеками и задержкой жидкости. Большинство пациентов с отеками и задержкой жидкости являлись лицами пожилого возраста (старше 65 лет).

Сыпь и тяжелые кожные нежелательные реакции

У ряда пациентов, получавших иматиниб, отмечалась генерализованная эритематозная, пятнисто-папулезная и зудящая сыпь, которая могла самостоятельно проходить, несмотря на продолжение лечения препаратом. У некоторых пациентов возникал зуд, не сопровождающийся сыпью, в ряде случаев присутствовала эритродермия. Сыпь отмечалась примерно у трети всех пациентов, получавших иматиниб по всем показаниям. Часто сыпь сопровождается зудом и, как правило, проявляется в виде эритематозных, пятнисто-папулезных поражений на предплечье, туловище или лице или в виде генерализованной сыпи с системными проявлениями. Хотя в большинстве случаев сыпь легкая и проходит без лечения, в более тяжелых случаях может потребоваться временная или полная отмена препарата. Как правило, выраженность сыпи уменьшается после назначения антигистамииных препаратов и глюкокортикостероидов для местного применения. В некоторых случаях требуется использовать глюкокортикостероидные препараты для системного применения.

Гепатотоксичность

Иматиниб может оказывать токсическое действие на печень. Нарушения биохимических показателей функции печени, как правило, заключается в незначительном повышении активности аминотрансфераз и повышении концентрации билирубина в сыворотке крови. Токсическое действие на печень обычно проявляется в течение первых двух месяцев лечения, однако в ряде случаев оно проявлялось и спустя 6-12 месяцев после начала лечения. Как правило, после отмены препарата биохимические показатели функции печени нормализуются в течение 1-4 недель.

Отмечались случаи развития цитолитического и холестатического гепатита и печеночной недостаточности, в некоторых случаях сопровождающиеся летальным исходом. Непроходимость, перфорация или язва желудка или кишечника

У небольшой части пациентов, получавших иматиниб, отмечалось изъязвление ЖКТ, которое в отдельных случаях может быть следствием местного раздражающего действия иматиниба. Геморрагический некроз опухоли, а также непроходимость и перфорация ЖКТ наиболее часто наблюдались у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ. В случае метастазирующих злокачественных стромальных опухолей ЖКТ некроз опухоли может возникать на фоне опухолевого ответа, что в редких случаях ведет к перфорации. Непроходимость ЖКТ чаще всего возникала у пациентов со злокачественными стромальными опухолями ЖКТ, у которых ее причиной могут служить метастазы или спайки, возникшие в результате ранее проведенной операции на ЖКТ (в случае применения препарата в качестве средства Адъювантной терапии). Тяжелые нежелательные реакции со стороны дыхательной системы Тяжелые (иногда сопровождающиеся летальным исходом) нежелательные реакции отмечались на фоне приема иматиниба, а именно: острая дыхательная недостаточность, легочная гипертензия, интерстициальная болезнь легких и фиброз легких. Сопутствующая патология сердечно-сосудистой или дыхательной систем может усугублять тяжесть нежелательных реакций.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются, или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, необходимо сообщить об этом врачу.